AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是: HDAC1和PRC2介导了小鼠红白血病基因抑制依赖的SPI1/PU.1组合控制。

虽然最初被描述为转录激活因子，但SPI1/PU.1是造血功能的主要参与者，它的改变与血液恶性肿瘤有关，具有抑制转录的能力。在这里，我们研究了红系中基因抑制的机制，其中SPI1通过阻止分化发挥致癌作用。我们发现SPI1通过结合位于基因间或基因体区域的活性增强子来抑制基因。HDAC1通过去乙酰化SPI1结合的基因增强子，包括参与红系分化的基因，作为SPI1诱导的转录抑制的协同中介。增强子去乙酰化影响启动子乙酰化、染色质可及性和RNA pol II的占用。除了HDAC1的活性外，当SPI1位于增强子序列时，多梳抑制复合体2 (PRC2)通过在启动子序列上沉积H3K27me3来增强基因抑制。此外，我们的研究发现，PRC2和HDAC1复合物在介导SPI1的转录抑制活性方面存在协同关系，最终诱导白血病细胞存活的协同不良作用。该研究结果强调了白血病细胞转录抑制机制的重要性，包括SPI1和表观遗传调控因子PRC2和HDAC1之间复杂的功能连接。

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AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是: DNA损伤反应蛋白协同影响癌症预后和耐药。

氧化应激的扩增可作为一种通过诱导细胞凋亡来减缓癌症进展的策略。然而，这种疗法的阳性反应持续时间是有限的，因为癌细胞最终会产生耐药性。氧化应激下癌细胞逃避凋亡的分子机制尚不清楚。利用大数据及其与六种癌症类型的转录组、蛋白质组和网络分析的整合，揭示了DNA损伤反应(DDR)蛋白质之间的系统级相互作用，包括DNA损伤修复，细胞周期检查点和抗凋亡蛋白。癌症系统生物学被用来阐明癌症进展的机制，但网络定义机制引起的耐药性很少被探索。利用系统生物学，我们确定了G1-S和M期之间与不良预后相关的DDR枢纽。DDR网络表达的增加与高氧化应激下的抗性有关。我们通过在人类肺癌细胞中结合H2O2诱导的氧化应激和DDR抑制剂来验证我们的发现，从而得出针对“致病网络”的必要性。总的来说，我们的工作为在癌症研究中设计网络药理学对抗耐药性的策略提供了见解。

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AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是: 抑制Mcl-1协同增强Gilteritinib和MRX-2843在FLT3突变急性髓系白血病临床前模型中的抗白血病活性。

大约25%的急性髓系白血病(AML)患者发生FMS样酪氨酸激酶3 (FLT3)-内部串联重复(FLT3- ITD)突变，预后不良。FLT3抑制剂已被开发用于治疗FLT3突变AML患者，并已显示出前景，尽管会发生耐药性，这突出表明需要联合治疗来延长对FLT3抑制剂的反应。在本研究中，我们研究了选择性Mcl-1抑制剂AZD5991与FLT3抑制剂Gilteritinib和MRX-2843联合使用。这些组合可协同诱导AML细胞系和原始患者样本的凋亡。FLT3抑制剂通过抑制MEK/ERK和JAK2/STAT5通路下调c-Myc转录，导致c-Myc蛋白减少。这种对c-Myc的抑制在AZD5991的抗白血病活性中起着重要作用。有趣的是，抑制c-Myc增强了AZD5991诱导的细胞色素c释放和随后的凋亡诱导。AZD5991在体外增强FLT3抑制剂Gilteritinib和MRX-2843对FLT3突变AML的抗白血病活性，值得进一步研究。

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AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是: 机械传递使EMT癌细胞驱动上皮癌细胞迁移，引导肿瘤球形分解。

肿瘤组织内的细胞表型异质性，特别是由于肿瘤细胞上皮间质转化(EMT)的出现，与肿瘤的侵袭和转移有关。然而，我们对EMT细胞和上皮癌细胞迁移之间合作的细胞机制的理解仍然不完整。本研究在体外生成了包含上皮细胞和EMT癌细胞的异型肿瘤球体。我们观察到EMT细胞主要分布在自组织异型肿瘤球体的外周区域。此外，研究结果表明，EMT细胞可以作为先导细胞，提高上皮癌细胞的集体迁移效率，促进肿瘤球状体的分散和侵袭，这是由EMT细胞与上皮癌细胞之间的力转移调节的。从机制上讲，我们的数据进一步表明，EMT和上皮癌细胞之间的力传递是由异亲性N-钙粘蛋白/E-钙粘蛋白粘附复合物介导的。N-cadherin/E-cadherin粘连复合体的形成障碍削弱了EMT细胞引导上皮癌细胞迁移的能力，阻断了肿瘤球状体的分散。总之，我们的数据为上皮细胞和EMT癌细胞之间通过异亲性钙粘蛋白粘附的机械相互作用提供了新的见解，这使得肿瘤细胞能够协同迁移，突出了EMT细胞在肿瘤侵袭中的作用。

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AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是: 细颗粒物通过AHR/ROS介导的内质网应激诱发心脏缺陷。

越来越多的证据表明，暴露于细颗粒物(PM2.5)与后代先天性心脏病密切相关，但其潜在的分子机制仍有待阐明。我们此前曾报道PM2.5中的可提取有机物(EOM)通过激活芳香烃受体(AHR)诱导活性氧(ROS)过剩，导致斑马鱼胚胎的心脏缺陷。我们推测，过量的ROS产生可能引起内质网(ER)应激，从而导致PM2.5的心脏发育毒性。本研究研究了EOM对斑马鱼胚胎内质网应激、细胞凋亡和Wnt信号通路的影响，并探讨了它们在EOM诱导的心脏缺陷中的作用。研究结果显示，内质网应激的药物抑制剂4-苯基丁酸(4-PBA)显著降低了EOM升高的心脏畸形率。此外，EOM可上调斑马鱼胚胎心脏内质网应激标记基因CHOP和PDI的表达水平，这可被遗传或药物抑制AHR活性所抵消。活性氧清除剂N-乙酰- l-半胱氨酸(NAC)也能消除EOM诱导的内质网应激。我们进一步证明，4-PBA和CHOP基因敲低都挽救了PM2.5诱导的ROS过度产生、凋亡和Wnt信号抑制。综上所述，我们的研究结果表明PM2.5诱导AHR/ ROS介导的内质网应激，导致细胞凋亡和Wnt信号抑制，最终导致心脏缺陷。

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