AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是: CUL3/SPOP复合物通过降解PD- L1蛋白，防止卵巢癌细胞的免疫逃逸，提高化疗敏感性。

背景：癌症免疫逃逸是设计有效抗癌治疗方法的主要障碍。本研究旨在探讨cullin 3 (CUL3)在卵巢癌细胞免疫逃逸和化疗敏感性中的作用。方法：采用功能增益和功能损失测定方法，研究CUL3、斑点型POZ蛋白(SPOP)和程序性死亡配体- 1 (PD- L1)之间的相互作用及其对卵巢细胞恶性表型和化疗敏感性的影响。进一步建立小鼠卵巢细胞移植模型进行体内验证。结果：卵巢癌组织中存在CUL3和SPOP低表达。CUL3的过表达减少了卵巢癌细胞的恶性特征和免疫逃逸，但增强了化疗敏感性。功能上，CUL3通过与SPOP形成复合物降解PD- L1蛋白。CUL3过表达可通过降解PD- L1蛋白抑制小鼠卵巢癌细胞的肿瘤形成并增强其化疗敏感性。综上所述，CUL3/SPOP形成复合物，促进PD- L1降解，抑制卵巢癌细胞免疫逃逸，增加化疗敏感性，为卵巢癌治疗提供了一个治疗靶点。

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AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是: AZD3759通过协同阻断表皮生长因子受体和Janus激酶-1增强非小细胞肺癌的辐射效应。

AZD3759是在吉非替尼（Gefitinib）基础上开发的一种新型表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，已被证实可进入中枢神经系统。虽然AZD3759对非小细胞肺癌(NSCLC)具有良好的抗肿瘤作用，但该抑制剂对放疗(RA)抗肿瘤疗效的调节作用尚不明确。本研究旨在比较AZD3759和Osimertinib对非小细胞肺癌RA疗效的影响，并探讨AZD3759的潜在作用机制。我们发现，500 nM的AZD3759和8 Gy剂量的Osimertinib治疗RA处理的NSCLC细胞的存活率显著降低。AZD3759和Osimertinib联合给药分别显著增强了RA处理的NSCLC细胞的凋亡率、细胞周期阻滞和DNA损伤，以及RA处理的异种移植裸鼠的脑转移。AZD3759的疗效明显强于Osimertinib。机制上，受体酪氨酸激酶信号抗体阵列显示Janus激酶-1 (JAK1)被AZD3759特异性抑制，而不被Osimertinib抑制。AZD3759在PC-9细胞和脑转移瘤动物模型中对RA疗效的影响被JAK1的过表达显著消除。综上所述，我们的研究结果表明，AZD3759通过协同阻断EGFR和JAK1促进RA在NSCLC中的抗肿瘤作用。

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AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是: 翻译DNA合成介导小细胞肺癌对olaparib加temozolomide的获得性耐药。

在小细胞肺癌(SCLC)中，由于很少进行重新活检，对DNA损伤治疗的获得性耐药研究具有挑战性。我们使用患者来源的异种移植模型，在治疗前和进展后建立，来解剖对olaparib加temozolomide (OT)的获得性耐药，这是一种有希望的复发SCLC的实验性疗法。这些系列模型揭示了细胞周期动力学和DNA复制的改变，并证明了肿瘤间和肿瘤内耐药性机制的异质性。在一个模型对中，上调翻译DNA合成(TLS)使得在DNA复制过程中能够耐受OT诱导的损伤。TLS抑制剂在体外和体内都恢复了对OT的敏感性，在其他SCLC细胞系中也发现了类似的协同效应。这是首次描述对SCLC患者获得性对DNA损伤产生耐药性的机制，并强调了一系列模型方法在研究和克服对SCLC患者治疗的耐药性方面的潜力。

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AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是: 白术内酯通过激活肝脂联素受体1介导的AMPK通路改善非酒精性脂肪肝。

背景:非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是全球慢性肝病最常见的病因。目前，除了生活方式干预介导的减肥外，尚无有效的药物治疗NAFLD。白术内酯III (ATL III)是白术中主要的生物活性成分，具有抗氧化、抗肿瘤、抗过敏反应、抗菌和认知保护作用。在这里，我们研究ATL III治疗NAFLD的潜力和潜在机制。方法:雄性C57BL/6J小鼠饲喂高脂饲料(HFD)，并用ATL III进行处理。用油红O染色法分析肝组织和游离脂肪酸(FFAs)处理的肝细胞中的脂质积累。Compound C和EX527分别抑制AMPK和sirtuin 1信号通路。用小干扰RNA (siRNA)敲低HepG2细胞脂联素受体1 (AdipoR1)的表达。结果:ATL III治疗可改善HFD诱导的NAFLD小鼠模型的肝损伤和肝脂积聚，显著降低血清中丙氨酸转氨酶、谷草转氨酶、甘油三酯、总胆固醇和低密度脂蛋白的水平。此外，ATL III治疗减轻了HFD饲养模型的肝脏氧化应激、炎症和纤维化。为了研究潜在的机制，我们进行了计算机辅助设计试验，发现开放形态的AdipoR1和脂联素受体2是ATL III的潜在靶向受体。有趣的是，HFD喂养或FFAs处理只降低肝脏AdipoR1的表达，而这种减少在ATL III处理后被取消。此外，ATL III体外处理激活了AdipoR1下游的AMPK /SIRT1信号通路，减少了HepG2细胞中的脂质沉积，而沉默AdipoR1可减少脂质沉积。最后，抑制AdipoR1的下游信号通路AMPK或SIRT1，使ATL III在FFAs处理的HepG2细胞中对脂质沉积和氧化应激的保护作用失效。结论:ATL III是一种治疗NAFLD的药物，其保护作用是通过激活肝脏Adipor1介导的AMPK/SIRT1信号通路介导的。

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