在新药研发过程中，研究者们常需要针对靶蛋白的配体结合位点（或蛋白-蛋白结合界面）进行药物设计，以达到占据靶蛋白结合位点/界面，并抑制其功能的目的。但并非所有靶蛋白上的活性位点（或结合界面）都便于设计出与之匹配的小分子化合物。针对这类“undruggable”难以成药的靶蛋白，需要借助一些特殊工具以获得突破性进展。大环类化合物（结构中带有十二元以上的环）就是其中最重要的创新利器。

1、基于大环类化合物的药物发现
对于缺少可结合口袋的靶点，普通的小分子化合物难以其调节功能。但由于大环类化合物相对较为刚性的环状结构，减少了与目标接触时的熵损失，从而可以结合相对平坦、无特征的表面，进而实现对这类难以成药的蛋白进行功能调节。AbMole（奥默生物）是ChemBridge在中国的唯一官方指定合作伙伴。

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图1：普通小分子化合物与难成药靶点的结合（左）和大环类化合物与难成药靶点的结合（右）

2、基于大环类化合物的药物发现的优势
目前，FDA批准的大环类药物已达70余种，越来越多针对难以成药蛋白的大环类药物问世。基于大环类化合物的药物发现策略已经广泛应用于一些难成药疾病靶点的药物开发上，如：大环类抗生素药物、大环类肿瘤药物等。

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图2：已上市的大环类药物靶点分布

基于大环类化合物的药物发现策略有以下优点：

2.1 大环类化合物渗透性好
化合物经过大环化可降低整体极性，进而增强透膜能力。因此，与同等分子量的无环分子相比，大环具有更好的跨膜能力。
此外大环类化合物存在一种“变色龙效应”，即通过利用分子内氢键网络改变分子的形状，大环类化合物可以根据环境的极性调整自身极性。当遇到非极性环境时，可以掩埋和屏蔽部分极性基团，降低极性表面积，反之亦然。
独特的极性表面积（< 200 Å2）和分子量（<800 Da），使得大环化合物具有较强细胞膜穿透性。因此，利用大环策略可以提高化合物的渗透性，即大环类化合物具有口服药物开发的潜能。

2.2 大环类化合物稳定性好
大环化合物因为位阻和酶作用位点被包埋等因素，可以改善化合物的稳定性。因此，大环类化合物具有很高的代谢稳定性。

2.3 大环类化合物成药性高
大环骨架具有特殊的理化性质，可以突破“Lipinski五规则” （Rule of five）：分子量小于500；氢键给体数目小于5；氢键受体数目小于10；脂水分配系数小于5；可旋转键的数量不超过10个。

2.4 大环类化合物亲和力强
与传统的小分子相比，大环化合物可以与具有大而无特征的结合位点的靶标更好的结合。大环化合物能够结合大的、无特征的、高度亲脂性或高度极性和高柔性的结合位点。

虽然大环类化合物在药物发现，特别是在难以成药靶点的药物发现中具有很大优势。但缺乏数量充足且结构多样的大环化合物库进行高通量筛选，使得运用这类分子形式进行药物开发面临严重的限制。制药公司的化合物库通常包含数百万个分子，但其中大环化合物的数量极为有限。例如，阿斯利康（AstraZeneca）分子收集库中总共有380万种化合物，但包含不到17000个大环化合物。因此，多样性好且质量高的化合物库是高效进行基于大环类化合物的药物发现的良好基础。

3、选择合适的大环类化合物库
ChemBridge科学家以极强的合成创新能力，开发了基于全新大环类化合物骨架的合成策略。ChemBridge目前已能提供超过20000个具有丰富多样性的大环类化合物，供全球新药研发企业和科学研究客户使用。可进行自定义挑选。
选择ChemBridge 大环类化合物库进行基于大环类化合物地高通量筛选，能极大地提升药物发现的可能性。如下是ChemBridge 大环类化合物库在基于大环类化合物的药物发现中的应用实例：

通过对雷帕霉素与mTOR蛋白的结合，初步分析大环类mTOR抑制剂结合mTOR蛋白的位置。再根据结合自由能进行筛选，从ChemBridge 大环类化合物库中筛选得到系列mTOR大环类化合物抑制剂。

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图3：ChemBridge大环类化合物库用于大环类药物筛选实例

在针对难以成药的靶点的药物开发中，基于大环类化合物的药物发现策略是十分有效策略。AbMole（奥默生物）是ChemBridge在中国的唯一官方指定合作伙伴。然而，市售的无专利保护的大环类化合物目前数量相对不足，供高通量筛选的优质的大环类化合物库则更是稀缺，选择ChemBridge大环类化合物库，能很好地满足高端新药研发的需求（超20000个大环类化合物分子），并更好地发现大环类化合物药物打下基础。

参考文献
[1]Mining Natural Products for Macrocycles to Drug Difficult Targets. J Med Chem. 2021 Jan 28;64(2):1054-1072.
[2]Investigation of Macrocyclic mTOR Modulators of Rapamycin Binding Site via Pharmacoinformatics Approaches. Comput Biol Chem. 2023 Jun;104:107875.
[3]Macrocycles in Drug Discovery─Learning from the Past for the Future. J Med Chem. 2023 Apr 27;66(8):5377-5396.

标签: ChemBridge, 大环类化合物库

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