AbMole科研-CUL3/SPOP复合物通过降解PD- L1蛋白防止卵巢癌细胞的免疫逃逸

AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是: CUL3/SPOP复合物通过降解PD- L1蛋白，防止卵巢癌细胞的免疫逃逸，提高化疗敏感性。

背景：癌症免疫逃逸是设计有效抗癌治疗方法的主要障碍。本研究旨在探讨cullin 3 (CUL3)在卵巢癌细胞免疫逃逸和化疗敏感性中的作用。方法：采用功能增益和功能损失测定方法，研究CUL3、斑点型POZ蛋白(SPOP)和程序性死亡配体- 1 (PD- L1)之间的相互作用及其对卵巢细胞恶性表型和化疗敏感性的影响。进一步建立小鼠卵巢细胞移植模型进行体内验证。结果：卵巢癌组织中存在CUL3和SPOP低表达。CUL3的过表达减少了卵巢癌细胞的恶性特征和免疫逃逸，但增强了化疗敏感性。功能上，CUL3通过与SPOP形成复合物降解PD- L1蛋白。CUL3过表达可通过降解PD- L1蛋白抑制小鼠卵巢癌细胞的肿瘤形成并增强其化疗敏感性。综上所述，CUL3/SPOP形成复合物，促进PD- L1降解，抑制卵巢癌细胞免疫逃逸，增加化疗敏感性，为卵巢癌治疗提供了一个治疗靶点。

Cisplatin（Abmole，M2223，纯度>99%）是一种无机的铂络合物，通过形成DNA交联剂抑制DNA合成。Cisplatin 通过与DNA相互作用形成DNA交联剂诱导细胞毒性，激活多条信号转导通路, 包括Erk, p53, p73, 和MAPK,其中对激活凋亡影响最大。Cisplatin (30 mM) 处理HeLa细胞6小时，显著激活Erk，持续到随后的14个小时期间。Cisplatin 还具有有效的抗肿瘤活性，诱导肿瘤细胞死亡。

Figure 6．Decreased CUL3 reduced chemotherapy sensitivity of tumor-bearing mice to cisplatin by stabilizing the expression of PD-L1 protein.

然后我们探讨了CUL3介导的PD-L1对荷瘤小鼠化疗敏感性的影响。我们发现注射Cisplatin的小鼠肿瘤体积和肿瘤重量减小，进一步的sh-CUL3治疗导致相反的趋势。与注射Cisplatin+sh-CUL3的小鼠相比，注射Cisplatin+sh-CUL3+sh- PD- L1的小鼠肿瘤体积和肿瘤重量减小(图6A,B)。此外，Cisplatin注射小鼠卵巢癌组织中Ki- 67阳性细胞比例降低，凋亡细胞比例增加，进一步sh-CUL3治疗则相反。与注射Cisplatin+sh-CUL3小鼠相比，Cisplatin+sh-CUL3+sh-PD-L1小鼠Ki-67阳性细胞比例降低，凋亡细胞比例增加(图6C,D)。Cisplatin治疗后CD4+和CD8+T细胞浸润数量增加，sh-CUL3治疗则相反。与Cisplatin+sh- CUL3治疗相比，Cisplatin+sh-CUL3+sh-PD-L1治疗中浸润的CD4+和CD8+T细胞数量增加(图6E)。Cisplatin治疗导致CD8+细胞中IL-2、IFN-γ和ki-67阳性细胞比例升高，sh-CUL3治疗则相反。与Cisplatin+sh-CUL3治疗组相比，Cisplatin+sh-CUL3+sh-PD-L1治疗组CD8+细胞中IL-2、IFN-γ和ki-67阳性细胞的比例增加(图6F)。

鸣谢：Min Dong, et al. J Immunother Cancer. 2022 Oct;10(10):e005270.