AbMole科研-肝细胞条件敲除磷脂酰乙醇胺结合蛋白4通过TLR4/NF-κB通路加重LPS/D-GaIN诱导的急性肝损伤

AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是: 肝细胞条件敲除磷脂酰乙醇胺结合蛋白4通过TLR4/NF-κB通路加重LPS/D-GaIN诱导的急性肝损伤。

急性肝损伤(ALI)是严重威胁人类健康和生命的疾病，炎症反应失调是多种因素诱导的ALI的主要机制之一。磷脂酰乙醇胺结合蛋白4 (PEBP4)是一种具有多种生物学功能的分泌蛋白。目前，对PEBP4的研究主要存在于肿瘤领域，在炎症领域的研究较少。本研究旨在探讨PEBP4在脂多糖(LPS)/D-半乳糖胺(D-GaIN)诱导的ALI中的潜在作用和机制。LPS/D-GaIN处理野生型小鼠后，PEBP4表达下调。PEBP4肝细胞条件敲除(CKO)加重肝损伤，抑制肝功能，包括肝细胞水肿，红细胞浸润，增加天冬氨酸氨基转移酶(AST)/丙氨酸氨基转移铁酶(ALT)活性。炎症反应通过增加中性粒细胞浸润、髓过氧化物酶(MPO)活性、细胞因子(IL-1β、TNF-α)和环氧合酶-2(COX-2)分泌。PEBP4 CKO还可诱导肝细胞凋亡，包括增加肝细胞凋亡程度、caspases、促凋亡因子Bax的表达和活性，降低抗凋亡因子Bcl-2。此外，数据显示，在PEBP4 CKO后，toll样受体4 (TLR4)、核因子κB α磷酸化抑制剂(p-IκB-α)和NF-κB p65表达上调，而细胞质IκB-α和NF-κB p6 5w表达下调。更重要的是，NF-κB抑制剂(PDTC)和TLR4小分子抑制剂(TAK-242)都可以抑制TLR4/NF-κB信号激活，逆转PEBP4 CKO的作用。综上所述，数据表明肝细胞条件敲除PEBP4加重了LPS/D-GaIN诱导的ALI，其作用部分是通过激活TLR4/NF-κB信号通路介导的。

TAK-242 (Resatorvid) (Abmole，M4838，纯度>99%)是TLR4信号通路抑制剂，能通过结合TLR4胞内区域抑制脂多糖诱导的炎症介质的产生。

FIGURE 4 | PDTC and TAK-242 could partially counteract TLR4/NF-kB signaling activation induced by PEBP4 CKO in ALI.

为了进一步阐明PEBP4的作用和机制，我们利用PDTC和TAK-242进行研究，结果表明，两者都能部分逆转PEBP4 CKO对ALI的影响，包括肝脏病理改变(图4A)、ALT/AST、MPO活性(图4B, C)、炎症因子表达水平(图4D, E)、肝细胞凋亡(图4F)、以及caspase -3、-8和-9的表达和活性(图4G, H)。为了进一步证明其对TLR4/NF-κB信号的调控作用，我们还检测了PDTC和TAK-242处理后TLR4、IκB-α、p - IκB-α和NF-κB p65的水平，结果证明PDTC和TAK-242干预组IκB-α水平的磷酸化和降解以及NF-κB的核易位均有所降低(图4I)。

鸣谢：Xiao-Qin Qu, et al. Front Immunol. 2022 Jul 8;13:901566.