AbMole科研- 致命婴幼儿间质性肺疾病中一个新的STAT3功能获得突变

AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是: 致命婴幼儿间质性肺疾病中一个新的STAT3功能获得突变。

信号转换器和转录激活因子3 (STAT3)功能获得(GOF)突变引起早发性免疫失调综合征，其特征是多器官自身免疫和淋巴增生。其中间质性肺疾病(ILD)通常发生在其他器官受累之后，发病时间为儿童期及以后，而非婴儿期。在此，我们报告了一例出现致命的婴儿起病性间质性肺病，最终死亡的病例。下一代测序发现STAT3中有一个新的杂合突变(c.989C>G, p.P330R)。功能实验显示，这是一种功能获得突变。在白介素6的刺激下，这种突变引起的STAT3的激活比正常对照高得多。此外，该突变在稳态下也激活了STAT3。患者的T辅助性17细胞水平明显高于正常对照组，这可能与STAT3P330R突变引起的自身免疫病理有关。除了Janus激酶(JAK)抑制剂外，我们还提供了一种STAT3选择性抑制剂(Stattic)在体外有效抑制突变STAT3激活的实验证据。总之，我们的研究扩展了STAT3 GOF综合征的临床谱系。STAT3 GOF突变是ILD的一种新病因，应在早发型ILD患者中加以考虑。除了JAK抑制剂外，特异性STAT3抑制剂将是靶向治疗的一个有吸引力的选择。

Ruxolitinib (INCB018424) (Abmole，M1787，纯度>99%)是第一个应用于临床的、有效的、选择性的JAK1/2抑制剂，IC50为3.3 nM/2.8 nM。作用于JAK1， JAK2与 作用于JAK3相比，选择性强130倍多。[Tofacitinib]3(Abmole，M1820，纯度为100%)是一种新型JAK3抑制剂，IC50为1 nM，作用于JAK2和JAK1选择性低20到100倍。Stattic (Abmole，M3032，纯度>98%)是第一个非肽类小分子，有效抑制STAT3激活和核易位，IC50为5.1 μM，高选择性作用于STAT1。

FIGURE 5. The suppression of STAT3 phosphorylation by JAK and STAT3 inhibitors.

STAT3被JAK介导的磷酸化激活，因此靶向上游JAK激酶可能是抑制STAT3激活的潜在途径。因此，我们进行了功能实验，以确定JAK抑制剂是否可以抑制STAT3P330R的激活。研究发现，Ruxolitinib和Tofacitinib均能显著降低IL-6刺激诱导的STAT3突变体的磷酸化(图5A)。鉴于JAK抑制剂的广泛抑制作用，我们试图测试STAT3直接选择性抑制剂Stattic对STAT3 GOF突变的药理学抑制能力。与JAK抑制剂类似，STAT3抑制剂在稳态和IL-6刺激条件下也显著抑制突变体STAT3的磷酸化(图5B, C)。此外，抑制效果是剂量依赖性的。抑制剂用量越多，对STAT3P330R磷酸化的抑制作用越明显。这些数据表明，选择性抑制STAT3是一种潜在的治疗STAT3 GOF综合征的方法。

鸣谢：Mengyue Deng, et al. Front Immunol. 2022 May 23;13:866638.