AbMole科研-社会孤立通过促进基底外侧杏仁核的神经元坏死增强衰老相关的行为不灵活性

AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是: 社会孤立通过促进基底外侧杏仁核的神经元坏死增强衰老相关的行为不灵活性。

衰老的特征是许多认知功能的逐渐衰退，包括行为灵活性，一种对变化的环境突发事件作出适当反应的重要能力。然而，衰老过程中行为灵活性受损的潜在机制尚不清楚。在本研究中，我们报道了死亡诱导的基底外侧杏仁核(BLA)神经元活性降低在衰老加速小鼠prone-8 (SAMP8)系5月龄小鼠的行为不灵活性中起着重要作用，SAMP8系是一个已建立的具有年龄相关表型的模型。应用Nec-1s，一种特异性的坏死症抑制剂，可逆转SAMP8小鼠行为灵活性的损伤。我们进一步观察到糖原合成酶激酶3α (GSK-3α)的丢失与老龄小鼠BLA和老龄食蟹猴杏仁核的坏死密切相关。此外，基因缺失或敲除GSK-3α可导致野生型小鼠的坏死和行为灵活性受损，而BLA中GSK-3α表达的恢复可抑制老龄小鼠的坏死和行为不灵活。我们进一步观察到GSK-3α丢失导致mTORC1信号激活，促进RIPK3依赖性坏死。重要的是，我们发现在老年人中普遍存在的社会孤立现象，促进了4个月大的SAMP8小鼠的坏死和行为僵硬。总之，我们的研究不仅揭示了老年人行为灵活性功能障碍的分子机制，而且还确定了一个关键的生活方式风险因素和可能的干预策略。

Rapamycin (Abmole，M1768，纯度>99%)是一种选择性的mTOR抑制剂，IC50为~0.1 nM。

Fig. 5 Social isolation accelerated the necroptosis in the BLA and the dysfunction of behavioral flexibility in 4-month-SAMP8 mice.

年龄越大，社会交往越少，独自生活的时间越长，孤独感越普遍。孤独和社会孤立已被证明会促进老年人和动物的认知改变。此外，由于社会和人口结构的变化，越来越多的人在现代社会中面临孤独的风险，而在当前COVID-19在全球范围内反复或零星爆发的背景下，这种风险进一步加剧。然而，尚不清楚孤独是否会影响老年动物的行为灵活性。我们将3个月大的SAMP8小鼠分为两组;其中一半被关在单独的笼子里以减少社交互动(I-SAMP8)，另一半被关在另外三只老鼠的笼子里以提供社交互动(S-SAMP8)(图5A)。4周后(当小鼠4个月大时)，我们发现I-SAMP8小鼠行为灵活性受损，而S-SAMP8小鼠没有受损(图5B-E)。NeuN免疫染色显示，I- samp8小鼠BLA神经元缺失(图5F, G)。与S-SAMP8小鼠相比，I- samp8小鼠BLA中RIPK3、pRIPK3、MLKL和pMLKL水平明显升高(图5H, I)。重要的是，pMLKL的膜性易位在I- samp8小鼠的BLA中更为明显(图5J, K)。

同时，我们观察到I- samp8小鼠杏仁核中GSK-3α的丢失(图5H, I)，以及mTORC1信号的激活(图5L, M)。将AAV-GSK-3α注入I-SAMP8小鼠的BLA(图5N)后，I-SAMP8小鼠的行为灵活性损伤明显减轻(图5O, R)。在OFT任务中未发现明显的变化，但与S-SAMP8小鼠在EPM任务中相比，I-SAMP8小鼠进入开放手臂的次数减少较小，表明社交隔离增加了小鼠的轻度焦虑样行为。此外，Rapamycin对mTORC1信号的抑制也可挽救社会孤立SAMP8小鼠的行为灵活性，缓解其坏死(图5S-U)。这些数据有力地说明，老年小鼠社会交往的减少是通过调节mTOR信号的GSK-3α的降低而促进坏死和行为灵活性的降低。

鸣谢：Juan Zhang, et al. Mol Psychiatry. 2022 Jul 15;1-14.