AbMole科研-SARS-CoV-2刺突通过肠细胞中产生VEGF刺激肠道炎症

AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是: SARS-CoV-2刺突通过肠细胞中产生VEGF刺激肠道炎症。

严重急性呼吸综合征冠状病毒-2 (SARS-CoV-2)可导致胃肠道(GI)症状，这些症状通常与COVID-19的严重程度相关。在此，我们探讨了COVID-19肠道炎症的发病机制。胃肠道症状患者血浆VEGF水平升高，且与肠水肿和疾病进展显著相关。通过使用SARS-CoV-2刺突蛋白刺激模拟肠道炎症的动物模型，我们进一步发现，在血管内皮生长因子在循环中上升之前，它在十二指肠中过度产生。机制上，SARS-CoV-2刺突通过激活肠细胞Ras-Raf-MEK-ERK信号，而不是内皮细胞，诱导通透性和炎症，促进了VEGF的产生。在体内阻断ERK/VEGF轴可改善血管通透性，缓解肠道炎症。这些结果为COVID-19胃肠道症状的发病机制和治疗靶点提供了解释。

Bevacizumab (Abmole，M6166，纯度>99%)是一种人源化的anti-VEGF单克隆抗体，是VEGF的抑制剂。可与所有人源VEGF-A亚型（和具有生物活性的蛋白水解片段）结合、中和。

Figure 4. SARS-CoV-2 spike protein disrupts the vascular barrier via inhibiting endothelial VE-cadherin.

为了评价阻断ERK/VEGF轴改善血管屏障的效果，分别在肠细胞- EC共培养中引入ERK抑制剂SCH77298和抗VEGF抗体Bevacizumab。SCH772984或Bevacizumab均可显著抑制VE-cad的内化和磷酸化(图4E)，并挽救刺突RBD诱导的血管渗漏(图4F)。为了在体内证实这些研究结果，将SCH77298或Bevacizumab给予经刺突RBD处理的动物，通过提高总VEcad和抑制pVE-cad来恢复VE-cad水平(图4G)。这些数据表明，阻碍ERK/VEGF通路可以恢复被刺突RBD破坏的内皮屏障。

Figure 5. Blockage of ERK/VEGF axis can alleviate SARS-CoV-2 spike RBD-induced hyperpermeability and intestinal inflammation.

然后，我们研究了在临床前环境中，靶向ERK/VEGF通路改善SARS-CoV-2刺突RBD诱导的高通透性和炎症的可能性。结果发现，在刺突RBD治疗的动物中，通过SCH772984或Bevacizumab均可消除VEGF的过度激活(图5A)，并伴有十二指肠组织中ERK/pERK的下调。接下来，我们通过Evans Blue试验确定了SCH772984或Bevacizumab治疗后血管屏障的渗漏。SCH772984或Bevacizumab治疗组的Evans Blue染料渗漏到十二指肠组织的数量显著减少，几乎与Control-Fc治疗组相同(图5B)。病理学上，经SCH772984或Bevacizumab治疗后十二指肠炎症减轻(图5C和D)。以上结果表明，抑制ERK/ VEGF轴可以挽救受损的血管屏障，缓解峰值RBD诱导的肠道炎症，这是一种治疗COVID-19胃肠道症状的新策略。

鸣谢：Fa-Min Zeng, et al. EMBO Mol Med. 2022 May 9;14(5):e14844.