AbMole科研-Stat2-Drp1介导的线粒体质量增加是巨噬细胞促炎分化所必需的

AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是：Stat2-Drp1介导的线粒体质量增加是巨噬细胞促炎分化所必需的。

巨噬细胞募集和促炎分化是各种疾病的标志，包括感染和败血症。尽管研究表明线粒体可能调节巨噬细胞免疫反应，但仍不清楚线粒体质量是否影响巨噬细胞促炎分化。在这里，我们发现脂多糖 (LPS) 激活的巨噬细胞具有比静息细胞更高的线粒体质量。因此，本研究旨在探索促炎分化巨噬细胞中线粒体质量增加的功能作用和分子机制。结果表明，巨噬细胞线粒体质量的增加与响应 LPS 的炎性细胞因子产生正相关。RNA-seq分析显示LPS促进信号转导和转录激活因子2(Stat2) 和 dynamin 相关蛋白 1 (Drp1) 的表达，它们富含线粒体正裂变调节。同时，Drp1的敲低或药理学抑制会减弱LPS诱导的线粒体质量增加和促炎分化。此外，Stat2 促进 Drp1 在丝氨酸 616 处的磷酸化，这是 Drp1 介导的线粒体裂变所必需的。LPS还导致依赖 Stat2 和 Drp1 的生物发生，这有助于产生额外的线粒体。然而，这些线粒体被彻底改造，呈现出碎片化的形态、松散的嵴、降低的 Δψm 和代谢程序。此外，这些重构的线粒体将其功能从ATP合成转变为活性氧(ROS)产生，从而驱动 NFκB 依赖性炎症细胞因子转录。有趣的是，在没有 LPS 刺激的情况下，Drp1 的组成型活性磷模拟突变体 (Drp1S616E) 的线粒体质量增加增强了巨噬细胞的促炎反应。在体内，我们还证明了 Mdivi-1 给药抑制 LPS 诱导的巨噬细胞促炎分化。重要的是，我们观察到从 LPS 攻击小鼠分离的巨噬细胞中 Stat2 磷酸化和 Drp1 依赖性线粒体质量增加。总之，我们全面证明了 Stat2-Drp1 依赖的线粒体质量增加对于巨噬细胞的促炎分化是必要的。因此，靶向 Stat2-Drp1 轴可能为治疗感染和炎症性疾病提供新的治疗方法。

Mitoquinone（Abmole，M9068，纯度>98%）是一种基于TPP的线粒体靶向抗氧化剂。在本研究中用于线粒体ROS清除，浓度为 250 and 500 nM。

Fig. 6. Stat2-Drp1 induces mitochondria in LPS-activated macrophages to generate ROS rather than ATP, which then drives inflammation.

MitoQ 是一种靶向线粒体的 ROS 清除剂，用于限制 LPS 诱导的 ROS 产生（图 6K）。 作为促炎细胞因子的关键转录因子，NF-κB 磷酸化和核募集是其激活所必需的。本研究证明 LPS 促进了 BMDM 中的 NF-κB 磷酸化和核转位，而 MitoQ 给药减弱了这些过程（图 6L 和 M）。 此外，用 MitoQ 抑制线粒体 ROS 产生消除了 LPS 诱导的 TNF-α 和 IL-6 表达 。

鸣谢：Weihua Yu, et al. Redox Biol. 2020 Oct;37:101761.