AbMole科研-受体酪氨酸激酶AXL与不良预后相关并在胶质母细胞瘤中诱导替莫唑胺耐药

AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是：受体酪氨酸激酶 AXL 与不良预后相关并在胶质母细胞瘤中诱导替莫唑胺耐药。

本研究旨在探讨AXL受体酪氨酸激酶（AXL）在肿瘤增殖中的作用及潜在机制以及胶质母细胞瘤（GBM）对替莫唑胺（TMZ）的耐药性。通过激酶组范围的生物信息学分析，发现 AXL 是促进 TMZ 化学抗性的重要激酶候选者。此外，在 U87 或 U251 细胞中诱导 TMZ 抗性后，通过使用 qRT-PCR、Western 印迹和体内颅内 GBM 异种移植模型阐明了 AXL 在肿瘤发生和 TMZ 抗性中的生物学功能。此外，免疫组织化学 (IHC) 测定用于研究 AXL 与胶质瘤患者生存率的相关性。最后，进行 Chou-Talalay 模型以确认 AXL 抑制剂TP-0903 与 TMZ 的协同作用。结果显示，AXL 表达升高与胶质瘤患者的不良结局显著相关，尤其是 GBM 患者。此外，AXL 敲低降低了体外和体内的肿瘤发生和 TMZ 抗性；然而，外源性 AXL 过表达在 GBM 中诱导了 TMZ 抗性。最后，一种特定的 AXL 抑制剂 TP-0903 通过协同效应显著降低了肿瘤的生长并增加了对 TMZ 的敏感性。从结果中可得出，AXL 有助于 GBM 对 TMZ 的化学抗性，可用作 GBM 的新型预后生物标志物和治疗靶点。

TP‐0903（Abmole，M8915，纯度＞98%）是一种有效的选择性的AXL受体酪氨酸激酶抑制剂。在本研究中，用于进行体外细胞实验以及动物体内实验（(20 mg/kg/d，尾静脉注射，胶质母瘤细胞注射后第七天）。

FIGURE 5 AXL inhibitor reduced TMZ resistance of GBM cells via a synergistic effect

AXL 在本研究中被确定为 GBM 获得性 TMZ 抗性的重要调节剂。因此，为了表征 AXL 抑制剂在 GBM 治疗中的功效，在本研究中使用 TP-0903 作为特异性 AXL 抑制剂。首先，我们发现 U87 TMZ 抗性细胞对 TP-0903 表现出相同的反应，表明 AXL 抑制剂对 TMZ 抗性 GBM 仍然有效（图 5A）。此外，体外增殖试验表明 TP-0903 减弱了 TMZ 抗性 U87 细胞的生长，更重要的是，获得的 TMZ 抗性被 TP-0903 显著逆转（图 5B）。流式细胞术显示 TP-0903 处理增加了细胞凋亡的比例并增强了 TMZ 对 U87 TMZ 耐药细胞的细胞毒性（图 5C）。接下来，我们研究了 TP-0903 对体内肿瘤发生的影响。使用颅内异种移植小鼠模型，在植入 U87 TMZ 抗性细胞后 7 天开始 TMZ 和 TP-0903 的治疗，并通过尾静脉注射持续 10 天。正如预期的那样，当小鼠单独用 TMZ 治疗时，注意到非常有限的肿瘤生长抑制。然而，当 TMZ 与 TP-0903 联合使用时，可以观察到肿瘤生长显著降低和生存期延长。这些结果表明，AXL 抑制剂和 TMZ 的组合减弱了肿瘤增殖和 TMZ 抗性 GBM 细胞的肿瘤发生（图 5D）。

鸣谢：Jia Wang, et al. CNS Neurosci Ther. 2020 Jul;26(7):777.