AbMole科研-在药物过度使用性头痛的临床前模型中Ubrogepant不会引起潜在致敏性

AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是：在药物过度使用性头痛的临床前模型中，Ubrogepant 不会引起潜在致敏性。

Ubrogepant 是一种小分子降钙素基因相关肽受体拮抗剂，最近被批准作为急性偏头痛治疗的口服药物。本研究旨在确定 ubrogepant 是否在偏头痛样疼痛的临床前模型中显示出疗效，以及反复口服 ubrogepant 是否会诱导与大鼠药物过度使用性头痛相关的潜在致敏性。本研究中使用药物过度使用性头痛的“二次打击”启动模型。雌性 Sprague-Dawley 大鼠在 2 周内接受 6 次口服剂量 10 mg/kg 的舒马曲坦，以诱导潜在致敏（即“启动”）。使用 von Frey 细丝在 20 天内定期测量眶周和后爪区域的皮肤异常性疼痛。然后连续两天对大鼠进行1小时的强光应激挑战。在第二次强光应激暴露开始时，口服舒马曲坦 10 mg/kg，口服 ubrogepant 25、50 或 100 mg/kg，或赋形剂；此后，在 5 小时内每小时监测一次头部和后爪感觉阈值，以确定 ubrogepant 在逆转强光应激引起的皮肤异常性疼痛方面的功效。然后选择在药物过度使用头痛模型中有效的 ubrogepant 剂量 (100 mg/kg) 以确定重复给药是否会产生潜在的致敏性。大鼠在 2 周内给予 6 次口服剂量的 ubrogepant 100 mg/kg、舒马曲坦 10 mg/kg（阳性对照）或载体，并定期评估皮肤异常性疼痛。测试一直持续到机械敏感性恢复到基线水平。然后在第 20 天和第 21 天用强光刺激大鼠，并测量眶周和后爪皮肤异常性疼痛。在第 28 至 32 天，同一组接受一氧化氮供体（硝普钠 3 mg/kg，腹腔注射），并在 5 小时内每小时评估一次皮肤异常性疼痛。

结果表明，舒马曲坦引起头部和后爪区域的皮肤异常性疼痛；停止给药（14 天）后，皮肤异常性疼痛消退至基线水平。舒马曲坦引发全身性和延迟性皮肤异常性疼痛，由强光应激（第 21 天）或一氧化氮供体（第 28 天）诱发。 Ubrogepant 在舒马曲坦诱导的药物过度使用性头痛模型中以 50% 的有效剂量 50 mg/kg 剂量依赖性地阻断应激和一氧化氮供体诱导的头部和后爪异常性疼痛。与舒马曲坦不同，ubrogepant 100 mg/kg 重复有效剂量不会产生皮肤异常性疼痛或潜在致敏。这说明，在药物过度使用性头痛的临床前模型中，ubrogepant 和舒马曲坦作为急性药物治疗应激性和一氧化氮供体诱发的头部异常性疼痛的疗效与其在偏头痛急性治疗中的临床疗效一致。然而，与舒马曲坦相比，用 ubrogepant 反复治疗不会引起皮肤异常性疼痛或潜在致敏。这些研究表明，ubrogepant 可以提供有效的偏头痛急性治疗，而不会出现药物过度使用性头痛的风险。

Sumatriptan succinate（Abmole，M2048，纯度99.25%）是一种含有磺酰胺基团的曲坦类磺胺类药物，用于治疗偏头痛。本研究中，将其用于对大鼠的处理（10 mg/kg，口服，两周），作为阳性对照。

Figure 1. Female Sprague-Dawley rats received six oral doses of sumatriptan 10 mg/kg in water on days 0, 2, 6, 8, 9, and 11 (administration days indicated by dotted lines) to establish the model of medication overuse headache

在舒马曲坦给药期间观察到头部和后爪异常性疼痛，但到第 20 天解决（实验 1，图 1（a）和（b））。单向重复测量方差分析证实，眶周和后爪区域的退出阈值显著降低。连续两天（第 20 天和第 21 天）暴露于 BLS 在第 21 天接受舒马曲坦引发的大鼠中产生显著的CA； 这种CA是泛化和延迟的，在1小时达到峰值并持续5小时（图1 (c)和(d)）。这种潜在致敏状态是持久的，因为在第 31 天和第 32 天将相同的大鼠暴露于BLS 再次产生显著的眶周和后爪CA（图 1（e）和（f））。

与接受载体治疗的 MOH 大鼠相比，在第二次 BLS 暴露前接受口服舒马曲坦 10 mg/kg 的大鼠显示 CA 显著降低（图 1（c）和（d））。此外，当相同的大鼠在第 31 天和第 32 天暴露于 BLS 时，第 32 天的舒马曲坦预处理仍然有效抑制 CA（图 1（e）和（f））。从第 21 天的眶周和后爪 CA 测量值估计，舒马曲坦逆转 CA 的功效分别为 44% 和 42%，从第 21 天的眶周和后爪 CA 测量值估计分别为 64% 和 63% 第 32 天。

Figure 3. Female Sprague-Dawley rats received six oral doses of sumatriptan 10 mg/kg in water, polyethylene glycol (PEG; vehicle for ubrogepant), or ubrogepant 100 mg/kg (oral in PEG) on days 0, 2, 4, 8, 9, and 12 (administration at dotted lines)

如先前观察到的，在 2 天（第 20 天和第 21 天）将舒马曲坦引发的动物暴露于 BLS 引发了显著的眶周和后爪 CA。相比之下，在 ubrogepant 和 PEG 引发的动物中，BLS 引起的感觉阈值变化很小，并且明显低于舒马曲坦引发的动物（图 3（c）和（d））；PEG-和ubrogepant-primed组之间没有差异。同样，在第 30 天将舒马曲坦引发的大鼠暴露于 NO 供体会引发显著的 CA，但在 PEG 和 ubrogepant 引发的大鼠中，NO 供体诱导的异常性疼痛明显较小，并且后几组之间没有差异（图 3 （e）和（f））。

鸣谢：Edita Navratilova, et al. Cephalalgia. 2020 Aug;40(9):892-902.