在新药研发过程中，研究者们常需要针对靶蛋白的配体结合位点（或蛋白-蛋白结合界面）进行药物设计，以达到占据靶蛋白结合位点/界面，并抑制其功能的目的。但并非所有靶蛋白上的活性位点（或结合界面）都便于设计出与之匹配的小分子化合物。针对这类“undruggable”难以成药的靶蛋白，需要借助一些特殊工具以获得突破性进展。大环类化合物（结构中带有十二元以上的环）就是其中最重要的创新利器。

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新药研发过程中，可以利用多种方法发现先导化合物，再通过对先导化合物的优化改造，得到有潜力的候选化合物并进入临床研究。其中基于化合物片段的药物发现（FBDD）是高通量且高效率的先导化合物发现重要手段。
含不同活性官能团的化合物片段可以与靶蛋白不同的位点进行结合，产生生物学功能。但因为化合物片段分子太小不能占据整个活性口袋，所以活性较弱。如果不同的化合物片段可以与靶蛋白不同位点形成相对最优的相互作用，可以用连接键将其连接起来。那么由这些化合物片段组合而成的分子与靶点蛋白会形成高质量的相互作用，该分子具有被优化成先导化合物的潜力。AbMole（奥默生物）是ChemBridge在中国的唯一官方指定合作伙伴。

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AbMole以其卓越的品质、与时俱进的产品、专业无忧的服务，不断鼎力支持全球科学家获得重要的突破性成果。

由中国药科大学基础医学与临床药学学院的ZhenZhen Pan，Kai Wang，XiNiao Wang， XuanSheng Ding以及广州医科大学附属第五医院的JianYe Zhang等多名研究人员在Mol Cancer.期刊（IF=37.3）上，发表了题为“Cholesterol promotes EGFR-TKIs resistance in NSCLC by inducing EGFR/Src/Erk/SP1 signaling-mediated ERRα re-expression”的文章。在该文章中，使用了购自AbMole的Rapamycin（M1768），Y-27632（M1817）和SCH772984（M2084）三种产品，揭示了EGFR-TKIs耐药的分子机制，并提出了克服耐药性的潜在研究方案。

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AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是: mTORC1-GLUT1介导的葡萄糖代谢驱动原发性干燥综合征中B细胞的过度激活。

原发性干燥综合征（pSS）是一种慢性系统性自身免疫疾病，以B细胞过度活化和高球蛋白血症为特征。目前，代谢途径在pSS患者的B细胞中的作用还没有得到很好的定义。在此，我们表明，在胞嘧啶磷酸盐-鸟嘌呤（CpG）/sCD40L/IL-4刺激下，B细胞按比例增加糖酵解和氧气消耗，与健康对照组（HCs）的B细胞相比，pSS患者的B细胞表现出更高的糖酵解能力和最大氧化呼吸（OXPHOS）。我们还发现，PSS患者的B细胞中葡萄糖转运体1（GLUT1）的表达明显高于健康对照组的B细胞。用2-脱氧-D-葡萄糖（2-DG）治疗可抑制pSS患者B细胞的激活。2-DG和二甲双胍都抑制了PSS患者B细胞的增殖和浆细胞的形成，并降低了B细胞上清液中的IgG和IgM水平。此外，雷帕霉素对mTORC1的抑制作用与2-DG相似，可抑制B细胞的活化、增殖和抗体产生。总之，我们证明pSS患者的B细胞比HCs的B细胞代谢更活跃，并表明mTORC1-GLUT1糖酵解途径是pSS患者B细胞过度活化和产生自身抗体的主要驱动因素。

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AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是: TIPE2可能靶向Nrf2/HO-1通路抑制哮喘中M1巨噬细胞相关的中性粒细胞炎症。

目的:尽管最近的研究强调了TIPE2与哮喘气道炎症的关系，但它在不同哮喘炎症表型中的作用和分子机制仍不清楚。我们评估痰中TIPE2的表达水平及其与不同哮喘表型的相关性。此外，我们还探讨了TIPE2在巨噬细胞M1极化中的作用和机制。方法:共纳入102例接受痰诱导的哮喘患者，评估TIPE2的表达水平及其与不同哮喘表型的关系。为了探讨TIPE2在巨噬细胞M1极化中的作用和机制，以Phorbol-12-myristate-13-acetate(PMA)刺激THP-1单核细胞作为未分化M0巨噬细胞模型，用脂多糖处理M0巨噬细胞诱导M1巨噬细胞。结果:与少粒细胞性哮喘患者相比，中性粒细胞性哮喘(NA)患者痰液TIPE2水平明显降低，嗜酸性哮喘(EA)患者痰液TIPE2水平明显升高。与其他组相比，NA组IL-1b、TNF-α和IL-6水平最高。痰中TIPE2水平与IL-1β、TNF-α水平呈负相关，与IL-4、IL-5、IL-13、IL-10水平呈正相关(P < 0.05)。在体外，TIPE2增强巨噬细胞Nrf2/HO-1通路的激活，抑制LPS诱导的M1巨噬细胞分化和相关细胞因子的释放。进一步的分析表明，Nrf2抑制剂ML385削弱了TIPE2诱导的Nrf2/ HO-1通路的激活，以及TIPE2诱导的巨噬细胞M1极化和炎症细胞因子分泌的抑制。结论:TIPE2表达水平在NA中高度下调，且与炎症因子(IL-1β、TNF-α)呈负相关。TIPE2异常表达可能靶向Nrf2/HO-1通路，抑制哮喘中M1巨噬细胞相关的中性粒细胞炎症。

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AbMole以其卓越的品质、与时俱进的产品、专业无忧的服务，不断鼎力支持全球科学家获得重要的突破性成果。
近日由来自中国科学院生物物理研究所的Lin Jing，北京科学技术研究院的YunHe An，以及中国科学院的TanXi Cai等多名研究人员在Cell Mol Immunol期刊（IF=24.1）上，共同发表了题为“A subpopulation of CD146+ macrophages enhances antitumor immunity by activating the NLRP3 inflammasome”的文章。在该文章中，研究人员使用了AbMole的BayK8644（M5073）与Stattic（M3032）两种产品，揭示了CD146+TAMs的抗肿瘤作用，并为开发癌症免疫研究的方法提出了新的策略。

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AbMole以其卓越的品质、与时俱进的产品、专业无忧的服务，不断鼎力支持全球科学家获得重要的突破性成果。
近日由中科院上海营养与健康研究所的QiuYao Wu, Guohong Hu以及山东大学齐鲁医院的Qifeng Yang等多名研究人员在Cell Research期刊（IF=46）上，共同发表了题为“SCUBE2 mediates bone metastasis of luminal breast cancer by modulating immunesuppressive osteoblastic niches”的文章。在该文章中，研究人员使用了AbMole的Y-27632（M1817)与Sonidegib（M2338) 两种产品，对SCUBE2促进乳腺癌骨转移的机制进行了探索，并为骨转移治疗的方法提供了新的思路。

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AbMole以其卓越的品质、与时俱进的产品、专业无忧的服务，不断鼎力支持全球科学家获得重要的突破性成果。近日由来自华中科技大学同济医学院附属协和医院的Xi Zhang，Heng Xu，Jie Wu和Jiahong Xia等多名研究人员在Circulation期刊（IF=37.8）上，共同发表了题为“Immune Regulation of the Liver Through the PCSK9/CD36 Pathway During Heart Transplant Rejection”的文章。在该文章中，研究人员使用了购自AbMole的Alirocumab（阿利珠单抗，M3835），揭示了心脏移植排斥反应（HTR）期间肝脏通过PCSK9/CD36通路进行免疫调节的新机制，并提示对该通路的调节可能是预防HTR的潜在治疗靶点。

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虚拟筛选高品质化合物库并进行活性评价，已成为寻找新的疾病治疗方法的一种有效手段。ChemBridge作为深获各国科学家赞许的化合物库品牌，为全球科学家提供多种化合物实体库及庞大的虚拟筛选数据库，为探究复杂系统性疾病的理想治疗手段提供稳定可靠的苗头/先导化合物。AbMole是ChemBridge在中国唯一官方指定合作伙伴。

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AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是: 活性氧反应性纳米载体软骨靶向治疗骨关节炎。

靶向软骨是治疗骨关节炎的一种很有前途的策略，各种载体被开发来辅助治疗药物进入软骨。然而，潜在的生物机制和生物活性仍然过于简化。受骨关节炎发病机制中的氧化应激的启发，我们首次证实了合成的小分子化合物Oltipraz（OL)对IL-1β处理的软骨细胞的抗氧化能力。然后，用甲氧基聚乙二醇硫代酮修饰介孔二氧化硅纳米粒子(MSN)，构建了一种具有活性氧响应功能的纳米载体。体外生物分子实验结果显示，与单用OL相比，MSN-OL可显著激活Nrf2/HO-1信号通路，具有更好的ROS清除能力和更强的抗凋亡能力，保护软骨细胞线粒体膜电位。进一步的生物信息学分析显示，MSN-OL抑制与细胞外基质组织、细胞凋亡和细胞对氧化应激反应相关的基因簇。动物实验进一步证实了MSN-OL通过上调Nrf2/HO-1信号通路的表达，具有良好的软骨保护能力，且无明显毒性。综上所述，本研究提供了一种通过ROS响应调节治疗药物进入软骨细胞的传递系统，并证实了这一创新策略的确切生物学机制。

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