AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是: 细颗粒物通过AHR/ROS介导的内质网应激诱发心脏缺陷。

越来越多的证据表明，暴露于细颗粒物(PM2.5)与后代先天性心脏病密切相关，但其潜在的分子机制仍有待阐明。我们此前曾报道PM2.5中的可提取有机物(EOM)通过激活芳香烃受体(AHR)诱导活性氧(ROS)过剩，导致斑马鱼胚胎的心脏缺陷。我们推测，过量的ROS产生可能引起内质网(ER)应激，从而导致PM2.5的心脏发育毒性。本研究研究了EOM对斑马鱼胚胎内质网应激、细胞凋亡和Wnt信号通路的影响，并探讨了它们在EOM诱导的心脏缺陷中的作用。研究结果显示，内质网应激的药物抑制剂4-苯基丁酸(4-PBA)显著降低了EOM升高的心脏畸形率。此外，EOM可上调斑马鱼胚胎心脏内质网应激标记基因CHOP和PDI的表达水平，这可被遗传或药物抑制AHR活性所抵消。活性氧清除剂N-乙酰- l-半胱氨酸(NAC)也能消除EOM诱导的内质网应激。我们进一步证明，4-PBA和CHOP基因敲低都挽救了PM2.5诱导的ROS过度产生、凋亡和Wnt信号抑制。综上所述，我们的研究结果表明PM2.5诱导AHR/ ROS介导的内质网应激，导致细胞凋亡和Wnt信号抑制，最终导致心脏缺陷。

- 阅读剩余部分 -

AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是: 18β-甘草次酸通过靶向活化的造血干细胞中的PRDX1/2诱导ROS介导的凋亡来改善肝纤维化。

肝星状细胞(HSCs)是纤维形成的重要驱动因素。诱导活化的肝星状细胞凋亡是治疗肝纤维化的一种有前途的策略。18β-甘草次酸(18β-GA)是一种天然化合物，广泛存在于草药中，如甘草，用于治疗多种肝病，特别是在亚洲。在本研究中，我们证实了18β-GA通过诱导活化的造血干细胞的凋亡来减少肝纤维化。18β-GA抑制α-平滑肌肌动蛋白和I型α-1胶原蛋白的表达。利用基于活性的蛋白质图谱的化学蛋白质组学方法，结合细胞热位移试验和表面等离子体共振，我们发现18β-GA共价靶向过氧化物还蛋白1 (PRDX1)和过氧化物还蛋白2 (PRDX2)蛋白，通过与活性半胱氨酸残基结合，从而抑制其酶活性。18β-GA诱导活性氧(ROS)升高，导致活化的造血干细胞凋亡。PRDX1敲低也导致ROS介导的活化造血干细胞凋亡。我们的研究结果揭示了18β-GA在改善肝纤维化中的靶蛋白和分子机制，预示了18β-GA作为一种新型肝纤维化治疗药物的发展前景。

- 阅读剩余部分 -

AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是: 用于MR分子和化学放射增敏的“卵黄壳”样纳米系统的快速合成。

虽然人们已经对纳米药物在化疗-放疗中的应用进行了大量的尝试，但更有效的化疗-放疗强化策略仍有待研究和完善。在此，通过直接使用放射敏化剂Bi2S3纳米棒(NRs)作为部分牺牲模板，方便地构建了一个“卵黄壳”状纳米结构(Bi2S3@mBixMnyOz纳米系统)。然后，构建了装载化疗药物阿霉素(DOX)的聚乙二醇化Bi2S3@mBixMnyOz纳米系统(PBmB-DOX)，实现肿瘤微环境(TME) 反应性药物释放，增强化疗敏感性。Bi2S3 NRs核可以沉积更多的辐射能，提高放疗敏感性。同时，该化合物的外壳可催化H2O2生成O2，缓解肿瘤缺氧，进一步增强化疗放疗增敏作用。更重要的是，PBmB通过谷胱甘肽(GSH)耗竭介导GPX4失活的方式，以及Mn离子诱导的化学动力学治疗(Fenton-like反应)，参与了铁下垂的治疗过程，为提高疗效做出了额外的贡献。最后，gsh刺激的化合物外壳降解可以促进自我增强的T1-MR成像激活，从而实现按需诊断肿瘤。在本工作中，直接使用Bi2S3 NRs作为部分牺牲模板快速合成用于纳米医学应用的“卵黄壳”状纳米结构的合成策略鲜有报道。体外和体内实验结果表明，我们的“卵黄壳”样PBmB-DOX纳米系统在肿瘤特异性诊断和协同治疗中调节TME具有很大的前景。

- 阅读剩余部分 -

AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是: 社会孤立通过促进基底外侧杏仁核的神经元坏死增强衰老相关的行为不灵活性。

衰老的特征是许多认知功能的逐渐衰退，包括行为灵活性，一种对变化的环境突发事件作出适当反应的重要能力。然而，衰老过程中行为灵活性受损的潜在机制尚不清楚。在本研究中，我们报道了死亡诱导的基底外侧杏仁核(BLA)神经元活性降低在衰老加速小鼠prone-8 (SAMP8)系5月龄小鼠的行为不灵活性中起着重要作用，SAMP8系是一个已建立的具有年龄相关表型的模型。应用Nec-1s，一种特异性的坏死症抑制剂，可逆转SAMP8小鼠行为灵活性的损伤。我们进一步观察到糖原合成酶激酶3α (GSK-3α)的丢失与老龄小鼠BLA和老龄食蟹猴杏仁核的坏死密切相关。此外，基因缺失或敲除GSK-3α可导致野生型小鼠的坏死和行为灵活性受损，而BLA中GSK-3α表达的恢复可抑制老龄小鼠的坏死和行为不灵活。我们进一步观察到GSK-3α丢失导致mTORC1信号激活，促进RIPK3依赖性坏死。重要的是，我们发现在老年人中普遍存在的社会孤立现象，促进了4个月大的SAMP8小鼠的坏死和行为僵硬。总之，我们的研究不仅揭示了老年人行为灵活性功能障碍的分子机制，而且还确定了一个关键的生活方式风险因素和可能的干预策略。

- 阅读剩余部分 -

AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是: 胆固醇通过诱导EGFR/Src/Erk/SP1信号通路介导的ERRα重表达，促进NSCLC中的EGFR-TKIs抗性。

背景:表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)的使用为EGFR突变的晚期NSCLC患者的生存带来了显著的好处。然而，获得性耐药是不可避免的，这限制了EGFR - TKIs在临床的应用。本研究报道了一种维持耐药的常见分子机制和克服EGFR - TKIs耐药的潜在治疗方案。

- 阅读剩余部分 -

AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是: 肝细胞条件敲除磷脂酰乙醇胺结合蛋白4通过TLR4/NF-κB通路加重LPS/D-GaIN诱导的急性肝损伤。

急性肝损伤(ALI)是严重威胁人类健康和生命的疾病，炎症反应失调是多种因素诱导的ALI的主要机制之一。磷脂酰乙醇胺结合蛋白4 (PEBP4)是一种具有多种生物学功能的分泌蛋白。目前，对PEBP4的研究主要存在于肿瘤领域，在炎症领域的研究较少。本研究旨在探讨PEBP4在脂多糖(LPS)/D-半乳糖胺(D-GaIN)诱导的ALI中的潜在作用和机制。LPS/D-GaIN处理野生型小鼠后，PEBP4表达下调。PEBP4肝细胞条件敲除(CKO)加重肝损伤，抑制肝功能，包括肝细胞水肿，红细胞浸润，增加天冬氨酸氨基转移酶(AST)/丙氨酸氨基转移铁酶(ALT)活性。炎症反应通过增加中性粒细胞浸润、髓过氧化物酶(MPO)活性、细胞因子(IL-1β、TNF-α)和环氧合酶-2(COX-2)分泌。PEBP4 CKO还可诱导肝细胞凋亡，包括增加肝细胞凋亡程度、caspases、促凋亡因子Bax的表达和活性，降低抗凋亡因子Bcl-2。此外，数据显示，在PEBP4 CKO后，toll样受体4 (TLR4)、核因子κB α磷酸化抑制剂(p-IκB-α)和NF-κB p65表达上调，而细胞质IκB-α和NF-κB p6 5w表达下调。更重要的是，NF-κB抑制剂(PDTC)和TLR4小分子抑制剂(TAK-242)都可以抑制TLR4/NF-κB信号激活，逆转PEBP4 CKO的作用。综上所述，数据表明肝细胞条件敲除PEBP4加重了LPS/D-GaIN诱导的ALI，其作用部分是通过激活TLR4/NF-κB信号通路介导的。

- 阅读剩余部分 -

AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是: 地形线索通过独特的细胞机械感应途径引导细胞极化。

细胞极化存在于各种组织中，调节细胞的行为和功能。根据微环境地形，空间约束(空间限制细胞扩展)和黏附诱导(引导黏附体生长)是诱导细胞极化的两种主要方式。然而，这两种方式诱导的细胞极化机制及其对细胞功能的下游影响尚不清楚。在这里，分别通过微纳米尺寸的基底槽阵列来实现空间约束和粘附诱导引导细胞极化。虽然两种结构的极化细胞形态相似，但诱导细胞极化的信号通路和下游功能却截然不同。粘连诱导(纳米槽)导致局灶粘连的形成，并激活RhoA/ROCK通路，增强肌球蛋白为基础的细胞内力，而空间约束(微槽)仅激活伪足的形成。黏附诱导引起的胞内力增强抑制染色质凝结，促进干细胞成骨分化。本研究概述了细胞极化和生物界面的机械感应，以帮助设计新的生物材料。

- 阅读剩余部分 -

AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是: 致命婴幼儿间质性肺疾病中一个新的STAT3功能获得突变。

信号转换器和转录激活因子3 (STAT3)功能获得(GOF)突变引起早发性免疫失调综合征，其特征是多器官自身免疫和淋巴增生。其中间质性肺疾病(ILD)通常发生在其他器官受累之后，发病时间为儿童期及以后，而非婴儿期。在此，我们报告了一例出现致命的婴儿起病性间质性肺病，最终死亡的病例。下一代测序发现STAT3中有一个新的杂合突变(c.989C>G, p.P330R)。功能实验显示，这是一种功能获得突变。在白介素6的刺激下，这种突变引起的STAT3的激活比正常对照高得多。此外，该突变在稳态下也激活了STAT3。患者的T辅助性17细胞水平明显高于正常对照组，这可能与STAT3P330R突变引起的自身免疫病理有关。除了Janus激酶(JAK)抑制剂外，我们还提供了一种STAT3选择性抑制剂(Stattic)在体外有效抑制突变STAT3激活的实验证据。总之，我们的研究扩展了STAT3 GOF综合征的临床谱系。STAT3 GOF突变是ILD的一种新病因，应在早发型ILD患者中加以考虑。除了JAK抑制剂外，特异性STAT3抑制剂将是靶向治疗的一个有吸引力的选择。

- 阅读剩余部分 -

AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是: Hippo/YAP信号通过TAZ/IL-34轴调控肿瘤免疫微环境，以促进三阴性乳腺癌的进展。

越来越多的证据表明，癌细胞与其周围环境，即肿瘤微环境(TME)之间的双向作用有助于癌症的进展、转移和治疗耐药性。Hippo通路在肿瘤发生过程中控制多种中枢细胞功能，对该通路的深入研究主要集中在癌细胞上。然而，Hippo通路在三阴性乳腺癌中调节肿瘤-间质相互作用中的作用仍不清楚。因此，本研究的重点是揭示Hippo/YAP/TAZ信号通路对免疫微环境的影响。我们的研究结果显示，Hippo通路的活性与TNBC中更糟糕的疾病预后相关，可能通过TAZ/IL-34轴增加TAM浸润，导致免疫抑制微环境，并损害抗PD - L1的治疗效果。因此，TAZ/IL-34轴可能是TNBC患者的新靶点。

- 阅读剩余部分 -

AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是: Dexmedetomidine预处理通过p38MAPK信号通路缓解H2O2诱导的人脐静脉内皮细胞氧化应激和凋亡。

背景:缺血再灌注损伤(IRI)是围手术期器官损伤的主要原因，其发病率在人群中不断增加。由于缺乏有效的治疗，IRI与高死亡率有关。因此，我们需要找到一种有效的缓解IRI的方法。方法:分别用不同浓度的H2O2单独处理HUVEC和Dex联合处理HUVEC，探讨不同浓度的H2O2和Dex对HUVEC的剂量效应关系。为了探讨Dex与p38MAPK信号通路的关系，用p38MAPK信号通路抑制剂SB202190处理HUVEC。CCK-8法检测细胞活力。ELISA检测乳酸脱氢酶(LDH)。荧光探针DCFH-DA染色检测ROS水平。用碘化丙啶(PI)流式细胞仪测定细胞凋亡率。western blot检测p-p38MAPK、总p38MAPK、p-ERK1/2和caspase9蛋白的表达。

- 阅读剩余部分 -