AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是: Lnc-HZ08通过促进PI3K泛素降解调节与流产相关的BPDE诱导的滋养层细胞功能障碍。

越来越多的证据表明，BaP(苯并(a)芘) 环境可能导致孕妇流产。此外，BaP的最终代谢物BPDE(苯并(a)芘-7,8-二氢二醇-9,10-环氧化物)可诱导人滋养层细胞功能障碍。然而，很少有流产与滋养层功能障碍相关。此外，它们的基本机制在很大程度上仍未查明。在本研究中，一种新型lncRNA(长链非编码RNA) lnc-HZ08在人复发性流产(RM)组织和BPDE处理的人滋养层细胞中被鉴定为高表达。LncHZ08作为RNA支架与PI3K及其泛素连接酶CBL (CBL原癌基因)相互作用，增强两者的蛋白相互作用，促进PI3K泛素降解。在RM组织和BPDE处理的滋养细胞中，lncHZ08启动子区DNA甲基化水平降低，促进雌激素受体1(雌激素受体1,ER)介导的lncHZ08转录。随后，上调的lnc-HZ08下调了PI3K水平，抑制了PI3K/p-AKT/pP21/CDK2通路，从而减弱了人滋养层细胞的增殖、迁移和侵袭，进而导致流产。这些结果可能为不明原因流产的发生提供新的科学和临床见解。

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AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是: oxLDL/β2GPI/抗-β2GPI复合物通过PI3K/AKT/mTOR和eNOS信号通路诱导的自噬受损有助于内皮细胞功能障碍。

内皮细胞功能障碍在动脉粥样硬化(AS)的发病机制中起基础性作用，而内皮细胞自噬在AS的发生发展中具有保护作用。我们前期研究表明氧化低密度脂蛋白/β2糖蛋白I/抗-β2糖蛋白I抗体(oxLDL/β2GPI/抗-β2GPI)复合物可促进炎症细胞因子的表达，增强白细胞与内皮细胞的粘附。在目前的研究中，我们旨在评估oxLDL/β2GPI/抗-β2GPI复合物对内皮细胞自噬的影响，并探索相关的潜在机制。以人脐静脉内皮细胞(HUVECs)和小鼠脑内皮细胞系(bEnd.3)为血管内皮细胞模型。通过western blotting分析检测自噬蛋白的表达来评估自噬，通过透射电镜检测自噬体的积累，通过溶酶体抑制剂氯喹检测RFP-GFP-LC3腺病毒转染和自噬通量。western blotting法检测细胞中磷酸化PI3K、磷酸化Akt、磷酸化mTOR和磷酸化eNOS的表达。用3-甲基腺嘌呤(3-MA)和雷帕霉素Rapamycin检测自噬在oxLDL/β2GPI/抗β2GPI复合物诱导的内皮细胞功能障碍中的作用。我们发现，oxLDL/β2GPI/抗-β2GPI复合物抑制自噬，其表现为p62蛋白增加，LC3-II和Beclin1减少，内皮细胞自噬体生成减少。此外，自噬抑制与PI3K/AKT/mTOR和eNOS信号通路有关。雷帕霉素抑制了oxLDL/β2GPI/抗β2GPI复合物诱导的内皮细胞炎症、氧化应激和凋亡，而3-MA单独诱导内皮细胞损伤。我们的研究结果表明，oxLDL/β2GPI/抗-β2GPI复合物通过PI3K/AKT/mTOR和eNOS信号通路抑制内皮细胞自噬，进而导致内皮细胞功能障碍。总之，我们的研究结果为具有抗磷脂综合征(APS)背景的AS患者的血管内皮损伤提供了一种新的机制。

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AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是: CUL3/SPOP复合物通过降解PD- L1蛋白，防止卵巢癌细胞的免疫逃逸，提高化疗敏感性。

背景：癌症免疫逃逸是设计有效抗癌治疗方法的主要障碍。本研究旨在探讨cullin 3 (CUL3)在卵巢癌细胞免疫逃逸和化疗敏感性中的作用。方法：采用功能增益和功能损失测定方法，研究CUL3、斑点型POZ蛋白(SPOP)和程序性死亡配体- 1 (PD- L1)之间的相互作用及其对卵巢细胞恶性表型和化疗敏感性的影响。进一步建立小鼠卵巢细胞移植模型进行体内验证。结果：卵巢癌组织中存在CUL3和SPOP低表达。CUL3的过表达减少了卵巢癌细胞的恶性特征和免疫逃逸，但增强了化疗敏感性。功能上，CUL3通过与SPOP形成复合物降解PD- L1蛋白。CUL3过表达可通过降解PD- L1蛋白抑制小鼠卵巢癌细胞的肿瘤形成并增强其化疗敏感性。综上所述，CUL3/SPOP形成复合物，促进PD- L1降解，抑制卵巢癌细胞免疫逃逸，增加化疗敏感性，为卵巢癌治疗提供了一个治疗靶点。

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AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是: AZD3759通过协同阻断表皮生长因子受体和Janus激酶-1增强非小细胞肺癌的辐射效应。

AZD3759是在吉非替尼（Gefitinib）基础上开发的一种新型表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，已被证实可进入中枢神经系统。虽然AZD3759对非小细胞肺癌(NSCLC)具有良好的抗肿瘤作用，但该抑制剂对放疗(RA)抗肿瘤疗效的调节作用尚不明确。本研究旨在比较AZD3759和Osimertinib对非小细胞肺癌RA疗效的影响，并探讨AZD3759的潜在作用机制。我们发现，500 nM的AZD3759和8 Gy剂量的Osimertinib治疗RA处理的NSCLC细胞的存活率显著降低。AZD3759和Osimertinib联合给药分别显著增强了RA处理的NSCLC细胞的凋亡率、细胞周期阻滞和DNA损伤，以及RA处理的异种移植裸鼠的脑转移。AZD3759的疗效明显强于Osimertinib。机制上，受体酪氨酸激酶信号抗体阵列显示Janus激酶-1 (JAK1)被AZD3759特异性抑制，而不被Osimertinib抑制。AZD3759在PC-9细胞和脑转移瘤动物模型中对RA疗效的影响被JAK1的过表达显著消除。综上所述，我们的研究结果表明，AZD3759通过协同阻断EGFR和JAK1促进RA在NSCLC中的抗肿瘤作用。

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AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是: 翻译DNA合成介导小细胞肺癌对olaparib加temozolomide的获得性耐药。

在小细胞肺癌(SCLC)中，由于很少进行重新活检，对DNA损伤治疗的获得性耐药研究具有挑战性。我们使用患者来源的异种移植模型，在治疗前和进展后建立，来解剖对olaparib加temozolomide (OT)的获得性耐药，这是一种有希望的复发SCLC的实验性疗法。这些系列模型揭示了细胞周期动力学和DNA复制的改变，并证明了肿瘤间和肿瘤内耐药性机制的异质性。在一个模型对中，上调翻译DNA合成(TLS)使得在DNA复制过程中能够耐受OT诱导的损伤。TLS抑制剂在体外和体内都恢复了对OT的敏感性，在其他SCLC细胞系中也发现了类似的协同效应。这是首次描述对SCLC患者获得性对DNA损伤产生耐药性的机制，并强调了一系列模型方法在研究和克服对SCLC患者治疗的耐药性方面的潜力。

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AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是: 白术内酯通过激活肝脂联素受体1介导的AMPK通路改善非酒精性脂肪肝。

背景:非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是全球慢性肝病最常见的病因。目前，除了生活方式干预介导的减肥外，尚无有效的药物治疗NAFLD。白术内酯III (ATL III)是白术中主要的生物活性成分，具有抗氧化、抗肿瘤、抗过敏反应、抗菌和认知保护作用。在这里，我们研究ATL III治疗NAFLD的潜力和潜在机制。方法:雄性C57BL/6J小鼠饲喂高脂饲料(HFD)，并用ATL III进行处理。用油红O染色法分析肝组织和游离脂肪酸(FFAs)处理的肝细胞中的脂质积累。Compound C和EX527分别抑制AMPK和sirtuin 1信号通路。用小干扰RNA (siRNA)敲低HepG2细胞脂联素受体1 (AdipoR1)的表达。结果:ATL III治疗可改善HFD诱导的NAFLD小鼠模型的肝损伤和肝脂积聚，显著降低血清中丙氨酸转氨酶、谷草转氨酶、甘油三酯、总胆固醇和低密度脂蛋白的水平。此外，ATL III治疗减轻了HFD饲养模型的肝脏氧化应激、炎症和纤维化。为了研究潜在的机制，我们进行了计算机辅助设计试验，发现开放形态的AdipoR1和脂联素受体2是ATL III的潜在靶向受体。有趣的是，HFD喂养或FFAs处理只降低肝脏AdipoR1的表达，而这种减少在ATL III处理后被取消。此外，ATL III体外处理激活了AdipoR1下游的AMPK /SIRT1信号通路，减少了HepG2细胞中的脂质沉积，而沉默AdipoR1可减少脂质沉积。最后，抑制AdipoR1的下游信号通路AMPK或SIRT1，使ATL III在FFAs处理的HepG2细胞中对脂质沉积和氧化应激的保护作用失效。结论:ATL III是一种治疗NAFLD的药物，其保护作用是通过激活肝脏Adipor1介导的AMPK/SIRT1信号通路介导的。

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AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是: HDAC1和PRC2介导了小鼠红白血病基因抑制依赖的SPI1/PU.1组合控制。

虽然最初被描述为转录激活因子，但SPI1/PU.1是造血功能的主要参与者，它的改变与血液恶性肿瘤有关，具有抑制转录的能力。在这里，我们研究了红系中基因抑制的机制，其中SPI1通过阻止分化发挥致癌作用。我们发现SPI1通过结合位于基因间或基因体区域的活性增强子来抑制基因。HDAC1通过去乙酰化SPI1结合的基因增强子，包括参与红系分化的基因，作为SPI1诱导的转录抑制的协同中介。增强子去乙酰化影响启动子乙酰化、染色质可及性和RNA pol II的占用。除了HDAC1的活性外，当SPI1位于增强子序列时，多梳抑制复合体2 (PRC2)通过在启动子序列上沉积H3K27me3来增强基因抑制。此外，我们的研究发现，PRC2和HDAC1复合物在介导SPI1的转录抑制活性方面存在协同关系，最终诱导白血病细胞存活的协同不良作用。该研究结果强调了白血病细胞转录抑制机制的重要性，包括SPI1和表观遗传调控因子PRC2和HDAC1之间复杂的功能连接。

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AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是: DNA损伤反应蛋白协同影响癌症预后和耐药。

氧化应激的扩增可作为一种通过诱导细胞凋亡来减缓癌症进展的策略。然而，这种疗法的阳性反应持续时间是有限的，因为癌细胞最终会产生耐药性。氧化应激下癌细胞逃避凋亡的分子机制尚不清楚。利用大数据及其与六种癌症类型的转录组、蛋白质组和网络分析的整合，揭示了DNA损伤反应(DDR)蛋白质之间的系统级相互作用，包括DNA损伤修复，细胞周期检查点和抗凋亡蛋白。癌症系统生物学被用来阐明癌症进展的机制，但网络定义机制引起的耐药性很少被探索。利用系统生物学，我们确定了G1-S和M期之间与不良预后相关的DDR枢纽。DDR网络表达的增加与高氧化应激下的抗性有关。我们通过在人类肺癌细胞中结合H2O2诱导的氧化应激和DDR抑制剂来验证我们的发现，从而得出针对“致病网络”的必要性。总的来说，我们的工作为在癌症研究中设计网络药理学对抗耐药性的策略提供了见解。

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AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是: 抑制Mcl-1协同增强Gilteritinib和MRX-2843在FLT3突变急性髓系白血病临床前模型中的抗白血病活性。

大约25%的急性髓系白血病(AML)患者发生FMS样酪氨酸激酶3 (FLT3)-内部串联重复(FLT3- ITD)突变，预后不良。FLT3抑制剂已被开发用于治疗FLT3突变AML患者，并已显示出前景，尽管会发生耐药性，这突出表明需要联合治疗来延长对FLT3抑制剂的反应。在本研究中，我们研究了选择性Mcl-1抑制剂AZD5991与FLT3抑制剂Gilteritinib和MRX-2843联合使用。这些组合可协同诱导AML细胞系和原始患者样本的凋亡。FLT3抑制剂通过抑制MEK/ERK和JAK2/STAT5通路下调c-Myc转录，导致c-Myc蛋白减少。这种对c-Myc的抑制在AZD5991的抗白血病活性中起着重要作用。有趣的是，抑制c-Myc增强了AZD5991诱导的细胞色素c释放和随后的凋亡诱导。AZD5991在体外增强FLT3抑制剂Gilteritinib和MRX-2843对FLT3突变AML的抗白血病活性，值得进一步研究。

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AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是: 机械传递使EMT癌细胞驱动上皮癌细胞迁移，引导肿瘤球形分解。

肿瘤组织内的细胞表型异质性，特别是由于肿瘤细胞上皮间质转化(EMT)的出现，与肿瘤的侵袭和转移有关。然而，我们对EMT细胞和上皮癌细胞迁移之间合作的细胞机制的理解仍然不完整。本研究在体外生成了包含上皮细胞和EMT癌细胞的异型肿瘤球体。我们观察到EMT细胞主要分布在自组织异型肿瘤球体的外周区域。此外，研究结果表明，EMT细胞可以作为先导细胞，提高上皮癌细胞的集体迁移效率，促进肿瘤球状体的分散和侵袭，这是由EMT细胞与上皮癌细胞之间的力转移调节的。从机制上讲，我们的数据进一步表明，EMT和上皮癌细胞之间的力传递是由异亲性N-钙粘蛋白/E-钙粘蛋白粘附复合物介导的。N-cadherin/E-cadherin粘连复合体的形成障碍削弱了EMT细胞引导上皮癌细胞迁移的能力，阻断了肿瘤球状体的分散。总之，我们的数据为上皮细胞和EMT癌细胞之间通过异亲性钙粘蛋白粘附的机械相互作用提供了新的见解，这使得肿瘤细胞能够协同迁移，突出了EMT细胞在肿瘤侵袭中的作用。

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