AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是: 概述流感病毒感染情况，促进可驯服的脑类器官的抗病毒和神经保护筛选。

人类多能干细胞衍生的类脑器官为体外模型的各种应用提供了前所未有的机会。目前，人类大脑类器官模型已被用于了解病毒引起的神经毒性。方法:采用流感病毒(H1N1-WSN和H3N2-HKT68)、肠道病毒(EV68和EV71)和发热伴血小板减少综合征病毒(SFTSV)等多种病毒分别对脑类器官进行攻击，研究这些病毒对人脑发育的影响。结果:流感病毒感染的脑类器官整体变小，而肠道病毒感染的脑类器官整体变小。我们发现，与SOX2+神经干细胞(NSCs)和GFAP+星形胶质细胞相比，WSN优先感染脑类器官中的MAP2+神经元，并诱导NSCs和神经元凋亡，释放炎症因子(TNF-α、INF-γ和IL-6)，促进脑损伤。此外，转录谱分析显示WSN感染后共上调基因(CSAG3和OAS2)和共下调基因(CDC20B, KCNJ13, OTX2-AS1)达到24和96 hpi，为抗病毒药物的开发提供了靶点。最后，我们发现化合物PYC-12可以显著抑制病毒感染、细胞凋亡和炎症反应。结论:我们建立了一个易于操作的实验模型来研究病毒感染对人类大脑发育的影响和机制。

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AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是: Celastrol通过靶向过氧化物酶和HO-1，诱导活化的造血干细胞铁死亡，从而改善肝纤维化。

铁死亡是一种调节细胞死亡的形式，其特征是以铁和活性氧(ROS)依赖的方式进行过度的膜脂过氧化。Celastrol是从雷公藤中提取的天然生物活性三萜，对多种肝脏疾病具有抗纤维化和抗炎活性。然而，Celastrol在肝纤维化治疗中的确切作用分子机制和直接蛋白靶点仍不清楚。在本研究中，我们发现Celastrol通过促进ROS的产生和诱导激活的肝星状细胞(HSCs)的铁死亡来发挥抗纤维化作用。通过活性蛋白谱分析(ABPP)结合生物正交点击化学反应和细胞热位移分析(CETSA)，我们发现Celastrol可直接通过半胱氨酸活性位点与PRDX1、PRDX2、PRDX4和PRDX6等过氧化物多蛋白(PRDXs)结合，抑制其抗氧化活性。Celastrol还靶向血红素加氧酶1 (HO-1)，并上调其在活化的造血干细胞中的表达。在造血干细胞中下调PRDX1, PRDX2, PRDX4, PRDX6或HO-1，可不同程度地提高细胞ROS水平，诱导铁死亡。综上，该研究结果揭示了Celastrol改善肝纤维化的直接蛋白靶点和分子机制，从而支持了Celastrol作为一种有前途的肝纤维化治疗药物的进一步发展。

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AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是：聚苯乙烯纳米颗粒暴露支持ROS-NLRP3轴依赖性DNA-NET促进肝脏炎症。

塑料的广泛使用和纳米技术的迅速发展给我们的生活带来了便利，但同时也增加了环境负担，增加了生物体接触纳米颗粒(NPs)的风险。虽然最近的研究揭示了纳米颗粒与肝损伤之间的联系，但NP暴露诱导的肝损伤的内在机制仍有待探索。在这里，我们发现聚苯乙烯纳米颗粒(PSNP)暴露导致肝脏中局部中性粒细胞浸润和中性粒胞外陷阱(NET)形成显著增加。对PBNs和AML12细胞共培养系统的分析表明，PSNP诱导的NET的形成与活性氧(ROS)-NLRP3轴呈正相关。在AML12中抑制ROS和遗传和药理抑制NLRP3均可缓解PSNP诱导的NET形成。反过来，小鼠暴露于体内分解NET的脱氧核糖核酸酶I (DNase I)包被的PSNPs，肝脏中的中性粒细胞浸润减少，ROS-NLRP3轴被抑制，细胞因子表达明显降低。总之，该工作揭示了PSNP暴露诱导的肝脏炎症中NET形成的机制，并强调了DNase I作为降解NET和缓解肝脏炎症的关键酶可能发挥的作用。

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AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是: [70]富勒烯对氧化应激和内质网应激的双重调节逆转糖尿病胰岛素抵抗。

抗氧化剂已被证明能有效改善胰岛素抵抗。然而，其内在机制并未被揭示。在本研究中，我们探索了抗氧化羟化[70]富勒烯纳米颗粒(HFNPs)逆转糖尿病胰岛素抵抗。HFNPs可以缓解棕榈酸(PA)诱导细胞和db/db糖尿病小鼠的胰岛素抵抗，显著地使葡萄糖摄取正常化并降低血糖。值得注意的是，我们通过蛋白质组分析证明HFNPs通过双重调节氧化应激和内质网应激来抵抗胰岛素抵抗。此外，我们进一步证实HFNPs抑制磷酸化c-Jun N端激酶(JNK)的激活，导致胰岛素受体底物(IRS)信号通路重新激活，抑制糖异生，从而缓解胰岛素抵抗。重要的是，HFNPs对主要组织没有严重的毒性。我们的工作增进了对抗氧化剂调节氧化应激和内质网应激的认识，为胰岛素抵抗相关疾病的治疗提供了一个视角。

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AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是：在药物过度使用性头痛的临床前模型中，Ubrogepant 不会引起潜在致敏性。

Ubrogepant 是一种小分子降钙素基因相关肽受体拮抗剂，最近被批准作为急性偏头痛治疗的口服药物。本研究旨在确定 ubrogepant 是否在偏头痛样疼痛的临床前模型中显示出疗效，以及反复口服 ubrogepant 是否会诱导与大鼠药物过度使用性头痛相关的潜在致敏性。本研究中使用药物过度使用性头痛的“二次打击”启动模型。雌性 Sprague-Dawley 大鼠在 2 周内接受 6 次口服剂量 10 mg/kg 的舒马曲坦，以诱导潜在致敏（即“启动”）。使用 von Frey 细丝在 20 天内定期测量眶周和后爪区域的皮肤异常性疼痛。然后连续两天对大鼠进行1小时的强光应激挑战。在第二次强光应激暴露开始时，口服舒马曲坦 10 mg/kg，口服 ubrogepant 25、50 或 100 mg/kg，或赋形剂；此后，在 5 小时内每小时监测一次头部和后爪感觉阈值，以确定 ubrogepant 在逆转强光应激引起的皮肤异常性疼痛方面的功效。然后选择在药物过度使用头痛模型中有效的 ubrogepant 剂量 (100 mg/kg) 以确定重复给药是否会产生潜在的致敏性。大鼠在 2 周内给予 6 次口服剂量的 ubrogepant 100 mg/kg、舒马曲坦 10 mg/kg（阳性对照）或载体，并定期评估皮肤异常性疼痛。测试一直持续到机械敏感性恢复到基线水平。然后在第 20 天和第 21 天用强光刺激大鼠，并测量眶周和后爪皮肤异常性疼痛。在第 28 至 32 天，同一组接受一氧化氮供体（硝普钠 3 mg/kg，腹腔注射），并在 5 小时内每小时评估一次皮肤异常性疼痛。

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AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是：白三烯B4在“肺保护性”通气致肺损伤中的作用机制。

为了探讨白三烯B4（LTB4）在“肺保护性”机械通气（LPMV）致肺损伤中的作用机制。本研究32只健康日本大耳白兔随机平均分为：溶剂预处理+假手术组（S组）、乌苯美司（白三烯A4水解酶抑制剂）预处理+假手术组（BS组）、溶剂预处理+ LPMV组（PM组）和乌苯美司预处理+LPMV组（BPM组）。BS组和BPM组先实施连续5 d的乌苯美司8 mg/（kg· d）灌胃预处理，S组和PM组则在相同时间点灌胃给予同等容积的溶剂。乌苯美司或溶剂预处理结束后，对PM组和BPM组实验动物实施时长为5 h 的LPMV：潮气量（VT）=8 mL/kg，呼气末正压（PEEP）=5 cm H2O，吸气时间：呼气时间（I∶E）=1∶2，吸入氧浓度（FiO2）=0.5，调整呼吸频率（RR）维持呼末CO2在35~45 mmHg范围内；S组和BS组则保留自主呼吸。酶联免疫法用于检测实验动物肺组织LTB4和环一磷酸腺苷（cAMP）含量；肺组织cAMP含量、蛋白激酶A（PKA）蛋白表达水平和活化Rap1蛋白（Rap1-GTP）/总Rap1蛋白比值分别用于反映cAMP/PKA和Rap1信号通路活性变化情况；用肺通透性[肺通透性指数和肺湿/干（W/D）重比值]、肺炎症反应[支气管肺泡灌洗液（BALF）中多形核白细胞（PMN）计数和肺组织髓过氧化物酶（MPO）活性]和肺组织形态学评分对肺损伤的严重程度进行判断。结果显示，S组与BS组实验动物各检测指标无显著差异；除肺组织学评分无显著差异外，PM组和BPM组实验动物其余各指标均显著增高于S组（P<0.05）；

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AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是：受体酪氨酸激酶 AXL 与不良预后相关并在胶质母细胞瘤中诱导替莫唑胺耐药。

本研究旨在探讨AXL受体酪氨酸激酶（AXL）在肿瘤增殖中的作用及潜在机制以及胶质母细胞瘤（GBM）对替莫唑胺（TMZ）的耐药性。通过激酶组范围的生物信息学分析，发现 AXL 是促进 TMZ 化学抗性的重要激酶候选者。此外，在 U87 或 U251 细胞中诱导 TMZ 抗性后，通过使用 qRT-PCR、Western 印迹和体内颅内 GBM 异种移植模型阐明了 AXL 在肿瘤发生和 TMZ 抗性中的生物学功能。此外，免疫组织化学 (IHC) 测定用于研究 AXL 与胶质瘤患者生存率的相关性。最后，进行 Chou-Talalay 模型以确认 AXL 抑制剂TP-0903 与 TMZ 的协同作用。结果显示，AXL 表达升高与胶质瘤患者的不良结局显著相关，尤其是 GBM 患者。此外，AXL 敲低降低了体外和体内的肿瘤发生和 TMZ 抗性；然而，外源性 AXL 过表达在 GBM 中诱导了 TMZ 抗性。最后，一种特定的 AXL 抑制剂 TP-0903 通过协同效应显著降低了肿瘤的生长并增加了对 TMZ 的敏感性。从结果中可得出，AXL 有助于 GBM 对 TMZ 的化学抗性，可用作 GBM 的新型预后生物标志物和治疗靶点。

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AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是：共价 CDK7 抑制剂 THZ1 通过抑制人肾细胞癌的自噬增强西罗莫司诱导的细胞毒性。

肾细胞癌（RCC）是一种主要的肾脏癌症。 5 年生存率总体为 74%，而 4 期癌症仅为 8%。包括酪氨酸激酶抑制剂、mTOR 抑制剂和免疫检查点抑制剂在内的几种药物可用作转移性肾细胞癌的一线或二线治疗。然而，生存的好处是有限的。最近，THZ1 已被鉴定为干扰转录机制的细胞周期蛋白依赖性激酶 7 (CDK7) 抑制剂。尽管它在各种癌症模型中显然有效，但从未报道过 RCC 的数据。在这项研究中，我们在临床队列中证明了 CDK7 表达对肿瘤进展和患者生存的影响。我们发现 THZ1 在 RCC 细胞中诱导细胞凋亡和细胞周期停滞，从而降低细胞活力。此外，THZ1 在体外与 temsirolimus 有协同作用，可能是通过抑制自噬。此外，与单独使用 THZ1 或西罗莫司相比，联合治疗进一步抑制了体内肿瘤的生长。这些结果表明CDK7与RCC的进展和预后相关，是克服该癌症耐药性的潜在治疗靶点。

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AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是：螺旋藻多糖的体内外免疫刺激作用及其对RAW246.7巨噬细胞的激活机制。

在这项研究中，通过超声微波辅助萃取 (UMAE) 获得了螺旋藻 (S.p.) 多糖 (PSP)，并通过水两相系统 (ATPS) 进行纯化。由于 PSP 作为一个复杂的多组分系统，两种不同的方法分别应用于纯化的螺旋藻 (S.p.) 多糖 (PSP)。 PSP 经二乙基氨基乙基 (DEAE)-52 纤维素层析分离得到三种不同酸性基团的多糖组分（PSP-1、PSP-2 和 PSP-3），以及两种多糖组分（PSP-L 和 PSP- h)通过超滤离心得到不同分子量的。研究了 PSP 在环磷酰胺 (Cy) 处理的小鼠中的化学保护作用。结果表明，PSP可显着增加脾脏和胸腺指数、外周血白细胞（PWBC）和外周血淋巴细胞（PBL）。体内免疫刺激试验表明，PSP 可以剂量依赖性地增加血清中 TNF-α、IL-10 和 IFN-γ 的产生。体外免疫刺激试验表明，PSP及其组分（PSPs）能明显增强脾细胞和RAW 264.7细胞的增殖，增加一氧化氮（NO）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素6的产生。 (IL-6)。 PSPs 还可以增强 RAW 264.7 细胞的吞噬活性。小分子PSP-2、PSP-3和PSP-L的酸性多糖组分具有较高的免疫刺激活性。信号通路研究结果表明，PSP-L通过MAPKs激活RAW264.7细胞，通过TLR4受体激活NF-κB信号通路。

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AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是：在 p27 缺失小鼠的垂体肿瘤发生中，干细胞和分化细胞都需要 SOX2。

多效性蛋白 P27 的缺失主要导致小鼠垂体中叶 (IL) 肿瘤的发展。在人类中，P27 水平在许多癌症中降低，失活突变导致多发性内分泌肿瘤 4 型 (MEN4) 综合征。我们之前表明 P27 可以驱动转录因子 Sox2 的抑制。这种相互作用在 p27-/- IL 肿瘤的发展过程中起着重要作用，因为丢失一个 Sox2 拷贝会减少肿瘤发生。在这里，我们探索了 p27-/- IL 中黑素营养细胞肿瘤发生的细胞起源和机制，以及 SOX2 在此过程中的作用。发现 IL 增生与细胞分化减少有关，而 SOX2 水平在干细胞 (SC) 和黑素营养细胞中均显着增加。使用条件性功能丧失和谱系追踪方法，我们表明 SOX2 在 p27-/- 黑素营养细胞中是细胞自主所必需的，这些细胞会产生肿瘤，并且在 SCs 中也是如此，以促进肿瘤生长。这得到了删除 Sox2 调节区 2 (Srr2) 的研究的支持，这是 P27 抑制作用的目标。 IL 的单细胞转录组分析表明，SCs 中 SOX2 依赖性 MAPK 通路的激活对肿瘤发生很重要。总而言之，根据细胞环境，我们的数据突出了 P27 缺失后SOX2作用的不同方面。此外，我们发现了一种意想不到的 SOX2 依赖性 SCs 旁分泌功能，它促进了黑素营养细胞特性和肿瘤形成的改变。总之，我们的结果表明，除了肿瘤细胞本身之外，靶向SCs可能代表在某些情况下有效的抗肿瘤策略。

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