AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是：TPCA-1-Gold Nanocage 靶向联合治疗炎症性关节炎的体内治疗。

类风湿性关节炎 (RA) 是一种目前无法治愈的自身免疫性疾病。抑制炎症可防止RA恶化。 2-[(Aminocarbonyl)amino]-5-(4-fluorophenyl)-3-thiophenecarboxamide (TPCA-1) 通过抑制核因子-κ (NF-κB) 信号通路抑制炎症。自 1940 年代以来，基于黄金的疗法已被用于治疗炎症性关节炎。透明质酸 (HA) 是活化巨噬细胞上过度表达的 CD44 受体的靶向配体。因此，本研究探索了基于 TPCA-1、金和 HA 的联合疗法治疗 RA。我们使用金纳米笼 (AuNCs) 加载 TPCA-1，并用 HA 和肽 (P) 修饰负载 TPCA-1 (T) 的 AuNCs，以构建抗炎纳米颗粒 (HA AuNCs/T/P)。使用佐剂诱导的关节炎 (AIA) 小鼠模型研究 HA AuNCs/T/P 的体内抗炎功效。体内分布结果表明，HA-AuNCs/T/P 在 AIA 小鼠发炎的爪子处积累增加并延长。 HA-AuNCs/T/P 治疗可抑制关节肿胀并减轻软骨和骨损伤。通过加载到 HA AuNCs/T/P，TPCA-1 的有效浓度从 20 到 0.016 mg/kg 小鼠大大降低。该研究表明HA-AuNCs/T/P可以有效抑制炎症和减轻AIA小鼠的症状，表明HA AuNCs/T/P在RA治疗方面具有巨大潜力。

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AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是：通过靶向人脐静脉内皮细胞和肾细胞癌中的细胞周期蛋白依赖性激酶 7 抑制血管生成：体外和体内研究。

癌细胞依赖异常转录来生长和存活。细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 通过调节 RNA 聚合酶 II (RNAPII) 的活性在调节基因转录中起关键作用。 THZ1 是 CDK7 的选择性共价抑制剂，在几种人类癌症中具有抗肿瘤作用。在这项研究中，研究了 CDK7 在调节内皮细胞和人肾细胞癌 (RCC) 的血管生成活性中的作用和治疗潜力。研究结果表明，血管内皮生长因子 (VEGF) 是血管生成的关键激活剂，可上调人脐静脉内皮细胞 (HUVEC) 中 CDK7 和 RNAPII 的表达，以及 RNAPII 在丝氨酸 5 和 7 处的磷酸化，表明转录活性CDK7 的表达可能与 VEGF 激活的内皮血管生成活性有关。此外，通过抑制 CDK7 活性，THZ1 抑制 VEGF 激活的增殖和迁移，以及增强 HUVEC 的凋亡。此外，THZ1 抑制 VEGF 激活的毛细管形成，并且 CDK7 敲低持续减少 HUVEC 中的管形成。此外，THZ1 降低了人类 RCC 细胞（786-O 和 Caki-2）中 VEGF 的表达，THZ1 治疗抑制了 RCC 异种移植物中的肿瘤生长、血管分布和血管生成标志物 (CD31) 的表达。研究结果表明，CDK7 介导的转录参与了内皮和人肾细胞癌的血管生成活性。THZ1 抑制 VEGF 介导的 VEGFR2 下游血管生成激活，为 RCC 患者的抗肿瘤治疗提供了新的视角。

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AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是：IL-8与PTEN失活相互作用通过STAT3通路促进头颈部鳞癌恶性进展。

白细胞介素 8 (IL-8) 的表达与许多癌症的不良预后相关，包括头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC)，但其潜在机制却知之甚少。在这项研究中，我们发现 IL-8 的过表达与 HNSCC 患者的不良预后相关。 IL-8 在体外和体内显著增加细胞增殖、迁移和侵袭能力，这可以被 CXCR1/2 抑制剂阻断。 IL-8 促进 HNSCC 细胞中 MMP2、MMP9、蜗牛和波形蛋白的表达。此外，IL-8 可以通过磷酸化使 PTEN 失活，然后失活的 PTEN 影响 STAT3 的磷酸化。在细胞质中内化的重组 PTEN 降低了磷酸化 STAT3 的表达，而 PTEN 的敲低导致磷酸化STAT3 的表达增加。STAT3 抑制剂可以逆转由 IL-8 刺激介导的侵袭相关蛋白的上调。此外，snail 和失活 PTEN 的过表达共同促进了 IL-8 对肿瘤细胞的自分泌作用。最后，IL-8与HNSCC组织中snail、vimentin的表达呈正相关。总之，我们的研究表明，PTEN 作为一种新的“分子开关”来调节 IL-8/STAT3 信号传导，促进 HNSCC 的进展，并表明该途径可能是 HNSCC 的潜在治疗靶点。

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AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是：TET1的下调通过减少AJAP1的DNA羟甲基化促进膀胱癌细胞增殖和侵袭。

十一易位 1 (TET1) 是甲基胞嘧啶双加氧酶的成员，可催化 5-甲基胞嘧啶 (5 mC) 转化为 5 羟甲基胞嘧啶 (5 hmC) 以促进去甲基化过程。据报道，失调的 TET1 蛋白和 5 hmC 水平以癌症类型依赖性方式抑制或促进致癌作用。目前，TET1在膀胱癌（UBC）发展中的作用及其潜在的分子机制仍不清楚。本研究中发现与正常尿路上皮相比，UBC 标本中 TET1 的表达下调，并且与肿瘤分期和分级以及总生存期呈负相关，表明其与 UBC 进展呈负相关。UBC 细胞中的 TET1 沉默增加了细胞增殖和侵袭性，而野生型 TET1-CD（但不是其酶失活突变体）的异位表达逆转了这些作用并抑制了体内的致瘤性。此外，作为 TET1 活性的直接调节剂，维生素 C 处理增加了 5 hmC 水平并抑制了 UBC 细胞的非贴壁依赖性生长和致瘤性。此外，研究发现 TET1 维持 AJAP1 基因启动子的低甲基化，该基因编码粘附连接相关蛋白 1。AJAP1 的下调逆转了 TET1-CD 诱导的 β-连环蛋白的核转位，从而抑制其表达下游基因。在人类 UBC 标本中，AJAP1 经常被下调并与 TET1 呈正相关。值得注意的是，TET1 和 AJAP1 的低表达水平预示着 UBC 患者的不良预后。总之，本研究发现频繁下调的 TET1 水平降低了 AJAP1 启动子的羟甲基化，随后激活了 β-连环蛋白信号以促进 UBC 的发育。 TET1 和 AJAP1 的下调可能是 UBC 患者有前途的预后生物标志物。

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AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是：十二指肠贾第鞭毛虫通过体外激活 TNFR1 和 K63 去泛素化 RIP1 诱导肠上皮细胞凋亡的外在途径。

十二指肠贾第鞭毛虫是腹泻的主要病原体之一，每年在全球范围内影响数百万人的健康。很明显，十二指肠菌滋养体与肠上皮细胞 (IEC) 的附着可以诱导细胞死亡，而潜在的细胞和分子机制仍有待探索。本研究表明，用贾第鞭毛虫滋养体处理 Caco-2 细胞可导致细胞活力降低。 RNA 测序分析表明，许多凋亡相关基因和一些去泛素酶基因的表达在滋养体处理的细胞中表现出显着变化。滋养体激活了 IEC 表面上的死亡信号受体 TNFR1 和 Caco-2 细胞中的 caspase-3/8 (CASP3/8) 信号通路。滋养体刺激后RIP1的K63泛素化水平降低，同时去泛素酶CYLD和A20的表达增加。Caspase 抑制剂 Q-VD-OPH 可以挽救滋养体诱导的细胞凋亡。同样，TNFR1、CYLD 和 A20 沉默降低了滋养体处理的细胞中裂解的 CASP3/8 的水平，并逆转了滋养体的促凋亡诱导作用。这些数据表明，贾第鞭毛虫滋养体刺激可通过上调CYLD和A20表达引起的TNFR1和K63去泛素化RIP1激活CASP3/8信号通路，促进Caco-2细胞凋亡。本研究加深了对贾第鞭毛虫和 IEC 相互作用机制的理解。

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AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是：果胶和菊粉以相似的水平刺激粘液形成：基于组学的比较分析。

粘蛋白 2 (MUC2) 是构成肠道物理屏障的结肠粘液骨架。不同膳食多糖对结肠粘液的影响程度不同。果胶对 MUC2 产生的影响是矛盾的。为了研究果胶是否以及如何影响宿主的结肠粘液，分析了结肠中 MUC2 的量、盲肠、粘膜微生物群和代谢物谱，并与菊粉进行了比较。结果显示果胶以与菊粉相似的水平刺激MUC2的产生。两种干预措施都增加了盲肠 Lach nospira 和 Christensenellaceae_R-7_group 的丰度，并增加了特定代谢物的产生，包括大豆皂醇 B 24-Obd-葡萄糖苷、葡萄糖苷 Q、反式 EKODE-(E)-Ib 和 1,26-二咖啡酰六烷二醇.此外，果胶增加了盲肠乳酸杆菌的相对丰度 (RA)，并且与菊粉相比，在粘膜微生物群中诱导的潜在有害细菌如螺杆菌的 RA 较少。总之，我们首先报道了果胶和菊粉以相似的水平刺激粘液形成。盲肠细菌的两个属和四种代谢物可能在增强 MUC2 的产生中起重要作用。此外，MUC2的产生可能与几种传统的有益健康的细菌无关；果胶在大鼠肠道中的表现可能与菊粉一样好或更好。

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AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是：甘参复方通过抑制炎症反应和细胞外信号调节激酶磷酸化在体内外改善肝纤维化。

肝纤维化是全球普遍存在的健康问题，目前仍缺乏有效的药物。中草药甘参复方 (GSFF) 由丹酚酸 B 和甘草酸二铵组成。在这项研究中，我们在体内和体外观察了GSFF对肝纤维化的影响，试图为治疗提供一些希望。本研究旨在观察GSFF在体内外对肝纤维化的影响，从炎症反应和细胞外信号调节激酶（ERK）磷酸化的角度探讨其作用机制。研究中，胆总管结扎大鼠用于体内实验。肝星状细胞-T6 (HSC-T6) 细胞用于体外实验。进行苏木精和伊红染色和Masson染色，生化测定，羟脯氨酸（Hyp）测定，酶联免疫吸附测定和蛋白质印迹以评估肝纤维化程度，肝功能，炎症反应和ERK磷酸化。应用 CCK8 测定、免疫荧光和蛋白质印迹来测试 GSFF 对 HSC-T6 细胞活化的影响，并确定 GSFF 是否对 HSC-T6 细胞中的 ERK 磷酸化有影响。

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AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是：Stat2-Drp1介导的线粒体质量增加是巨噬细胞促炎分化所必需的。

巨噬细胞募集和促炎分化是各种疾病的标志，包括感染和败血症。尽管研究表明线粒体可能调节巨噬细胞免疫反应，但仍不清楚线粒体质量是否影响巨噬细胞促炎分化。在这里，我们发现脂多糖 (LPS) 激活的巨噬细胞具有比静息细胞更高的线粒体质量。因此，本研究旨在探索促炎分化巨噬细胞中线粒体质量增加的功能作用和分子机制。结果表明，巨噬细胞线粒体质量的增加与响应 LPS 的炎性细胞因子产生正相关。RNA-seq分析显示LPS促进信号转导和转录激活因子2(Stat2) 和 dynamin 相关蛋白 1 (Drp1) 的表达，它们富含线粒体正裂变调节。同时，Drp1的敲低或药理学抑制会减弱LPS诱导的线粒体质量增加和促炎分化。此外，Stat2 促进 Drp1 在丝氨酸 616 处的磷酸化，这是 Drp1 介导的线粒体裂变所必需的。LPS还导致依赖 Stat2 和 Drp1 的生物发生，这有助于产生额外的线粒体。然而，这些线粒体被彻底改造，呈现出碎片化的形态、松散的嵴、降低的 Δψm 和代谢程序。此外，这些重构的线粒体将其功能从ATP合成转变为活性氧(ROS)产生，从而驱动 NFκB 依赖性炎症细胞因子转录。有趣的是，在没有 LPS 刺激的情况下，Drp1 的组成型活性磷模拟突变体 (Drp1S616E) 的线粒体质量增加增强了巨噬细胞的促炎反应。在体内，我们还证明了 Mdivi-1 给药抑制 LPS 诱导的巨噬细胞促炎分化。重要的是，我们观察到从 LPS 攻击小鼠分离的巨噬细胞中 Stat2 磷酸化和 Drp1 依赖性线粒体质量增加。总之，我们全面证明了 Stat2-Drp1 依赖的线粒体质量增加对于巨噬细胞的促炎分化是必要的。因此，靶向 Stat2-Drp1 轴可能为治疗感染和炎症性疾病提供新的治疗方法。

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AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是：雷帕霉素靶点抑制海参刺参自噬。

mTOR通路介导的自噬是病原体感染哺乳动物中一种特别重要的免疫防御机制。然而，TOR 在棘皮动物自噬中的作用在很大程度上是未知的。在这里，从海参刺参（AjTOR）中克隆并鉴定了编码TOR蛋白的cDNA，并对其生物学功能进行了研究。 AjTOR基因编码一个2499个氨基酸的肽段，其代表结构域为DUF3385、FAT、FRB、PI3Kc和FATC，与脊椎动物直系同源物具有高度保守性。系统发育分析支持AjTOR属于TOR家族的一个新成员。此外，组织分布分析表明，AjTOR 在所有测试组织中普遍表达，在肌肉中转录最高。体内华丽弧菌感染和体外 LPS 攻击均可显著下调 AjTOR 的 mRNA 表达。更重要的是，透射电子显微镜观察表明，雷帕霉素处理导致体腔细胞在 3 和 6 小时内快速形成自噬体，然而，与对照相比，注射 MHY1485 的 mTOR 激活剂对自噬体形成有抑制作用，表明阻断了表达AjTOR 可以加速自噬信号。我们的研究结果支持 AjTOR 在海参刺参中充当负调节剂。

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