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AbMole精研抑制剂十年,最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是:共价 CDK7 抑制剂 THZ1 通过抑制人肾细胞癌的自噬增强西罗莫司诱导的细胞毒性。

肾细胞癌(RCC)是一种主要的肾脏癌症。 5 年生存率总体为 74%,而 4 期癌症仅为 8%。包括酪氨酸激酶抑制剂、mTOR 抑制剂和免疫检查点抑制剂在内的几种药物可用作转移性肾细胞癌的一线或二线治疗。然而,生存的好处是有限的。最近,THZ1 已被鉴定为干扰转录机制的细胞周期蛋白依赖性激酶 7 (CDK7) 抑制剂。尽管它在各种癌症模型中显然有效,但从未报道过 RCC 的数据。在这项研究中,我们在临床队列中证明了 CDK7 表达对肿瘤进展和患者生存的影响。我们发现 THZ1 在 RCC 细胞中诱导细胞凋亡和细胞周期停滞,从而降低细胞活力。此外,THZ1 在体外与 temsirolimus 有协同作用,可能是通过抑制自噬。此外,与单独使用 THZ1 或西罗莫司相比,联合治疗进一步抑制了体内肿瘤的生长。这些结果表明CDK7与RCC的进展和预后相关,是克服该癌症耐药性的潜在治疗靶点。

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AbMole精研抑制剂十年,最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是:通过靶向人脐静脉内皮细胞和肾细胞癌中的细胞周期蛋白依赖性激酶 7 抑制血管生成:体外和体内研究。

癌细胞依赖异常转录来生长和存活。细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 通过调节 RNA 聚合酶 II (RNAPII) 的活性在调节基因转录中起关键作用。 THZ1 是 CDK7 的选择性共价抑制剂,在几种人类癌症中具有抗肿瘤作用。在这项研究中,研究了 CDK7 在调节内皮细胞和人肾细胞癌 (RCC) 的血管生成活性中的作用和治疗潜力。研究结果表明,血管内皮生长因子 (VEGF) 是血管生成的关键激活剂,可上调人脐静脉内皮细胞 (HUVEC) 中 CDK7 和 RNAPII 的表达,以及 RNAPII 在丝氨酸 5 和 7 处的磷酸化,表明转录活性CDK7 的表达可能与 VEGF 激活的内皮血管生成活性有关。此外,通过抑制 CDK7 活性,THZ1 抑制 VEGF 激活的增殖和迁移,以及增强 HUVEC 的凋亡。此外,THZ1 抑制 VEGF 激活的毛细管形成,并且 CDK7 敲低持续减少 HUVEC 中的管形成。此外,THZ1 降低了人类 RCC 细胞(786-O 和 Caki-2)中 VEGF 的表达,THZ1 治疗抑制了 RCC 异种移植物中的肿瘤生长、血管分布和血管生成标志物 (CD31) 的表达。研究结果表明,CDK7 介导的转录参与了内皮和人肾细胞癌的血管生成活性。THZ1 抑制 VEGF 介导的 VEGFR2 下游血管生成激活,为 RCC 患者的抗肿瘤治疗提供了新的视角。

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